DR N. MED. ALEKSANDRA ŁACKO, ZAKŁAD LECZENIA NOWOTWORÓW LITYCH, KATEDRA ONKOLOGII UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO, WROCŁAW
Pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem – nowym standardem leczenia 1. linii chorych na HER2-dodatniego raka piersi
Rak piersi HER2-dodatni stanowi podtyp o szczególnej klinicznej agresywności i złym rokowaniu. Leki ukierunkowane na receptor HER2 zmieniły naturalny przebieg choroby. Wprowadzenie do leczenia w 1998 r. trastuzumabu (monoklonalne przeciwciało ukierunkowane na receptor HER2), a następnie kolejnych leków tej grupy, zniwelowało niekorzystny wpływ rokowniczy nadekspresji receptora HER2. Leczenie anty-HER2 stało się standardem postępowania zarówno u chorych na wczesnego jak i zaawansowanego raka piersi. Obecnie, poza trastuzumabem, w leczeniu chorych na HER2-dodatniego raka piersi zarejestrowano trzy inne leki: lapatynib (niskocząsteczkowy inhibitor kinaz tyrozynowych HER1 i HER2), pertuzumab (humanizowane przeciwciało mono-klonalne skierowane przeciw HER2, hamujące dimeryzację receptorów) oraz trastuzumab-emtazyna (T-DM1 − koniugat leku cytotoksycznego z przeciwciałem monoklonalnym anty-HER2).
Przekaz sygnału wewnątrzkomórkowych szlaków zależnych od receptorów rodziny HER (HER1, HER2, HER3 i HER4) inicjowany jest przez heterodimeryzację (różnych receptorów rodziny HER) lub homodimeryzację (dwóch receptorów jednego rodzaju). Krytycznym punktem aktywacji szlaku kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K)-Akt-mTOR (mammalian target of rapamycin) jest heterodimeryzacja HER2-HER3 [1].
Pertuzumab
Jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które łączy się z domeną II receptora HER2, blokując dimeryzację z innymi receptorami HER aktywowanymi przez swoje ligandy, przede wszystkim z HER3. Skutkiem tego jest zahamowanie przekazu sygnału. Ponieważ trastuzumab przyłącza się do innej domeny receptora HER2 (domeny IV) ich mechanizm działania może się uzupełniać. Synergistyczne działanie obu leków potwierdziły wyniki badań przedklinicznych i wczesnych badań klinicznych.
Mechanizm ten został również potwierdzony w badaniu NEOSPHERE prowadzonym u chorych z rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego raka piersi wcześniej nieleczonych inhibitorami anty-HER2. Dodanie pertuzumabu do trastuzumabu i chemioterapii w leczeniu przedoperacyjnym tych chorych znacząco zwiększyło częstość całkowitych odpowiedzi patologicznych (pCR) [2]. Co ciekawe, także samodzielne leczenie anty-HER2 pertuzumabem i trastuzumabem okazało się aktywne, chociaż częstość pCR (17%) była mniejsza niż u chorych poddanych chemioterapii w skojarzeniu z inhibitorem lub inhibitorami HER2. Niemniej koncepcja wykorzystania wyłącznie leczenia ukierunkowanego molekularnie jest interesująca i wymaga dalszych badań. Co istotne, nie obserwowano kumulacji działań niepożądanych przede wszystkim ze strony układu sercowo-naczyniowego.
Badanie CLEOPATRA
Potwierdzenie skuteczności „podwójnej blokady” HER2 z zastosowaniem pertuzumabu z trastuzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu 1. linii u chorych na HER2-dodatniego, zaawansowanego raka piersi było celem badania CLEOPATRA [3, 4]. W ramieniu eksperymentalnym stosowano schemat zawierający trastuzumab (w dawce nasycającej 8 mg na kg masy ciała, następnie 6 mg na kg), pertuzumab (w dawce nasycającej 840 mg, następnie 420 mg) oraz docetaksel (w dawce 75 mg/m2) co 3 tygodnie. W ramieniu kontrolnym pertuzumab zastąpiono placebo. Protokół badania dopuszczał modyfikację dawkowania docetakselu, zwiększenie dawki do 100 mg/m2 lub jej obniżenie o 25% w przypadku złej tolerancji. Zakładano podanie przynajmniej 6 cykli docetakselu, przy czym protokół uprawniał badaczy do przerwania chemioterapii po 6 cyklach i kontynuowania leczenia ukierunkowanego molekularnie do progresji ocenianej przez badaczy, wystąpienia powikłań kwalifikowanych jako niemożliwe do zaakceptowania lub wycofania zgody na udział w badaniu. W badaniu CLEOPATRA nie dopuszczono stosowania hormonoterapii u chorych z guzami ER(+).
W sumie do badania zrandomizowano 808 chorych z 25 krajów. Randomizacja była stratyfikowana w zależności od regionu geograficznego oraz przebytej chemioterapii neo/adiuwantowej. Warunkiem uczestnictwa w badaniu było rozpoznanie HER2-dodatniego zaawansowanego raka piersi (rozsiew, nawrót miejscowy lub nowotwór nieoperacyjny). Stan receptora HER2 potwierdzono w laboratorium centralnym. Chore nie mogły otrzymać we wcześniejszym leczeniu więcej niż 1. linii hormonoterapii w leczeniu choroby rozsianej, wykluczono także chore z wczesnym nawrotem (w czasie krótszym niż 12 miesięcy od zakończenia leczenia neo/adiuwantowego). Warunkami wykluczającymi z badania były przeciwwskazania do leczenia ze strony układu sercowo-naczyniowego (w tym frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] przed leczeniem poniżej 50%). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) w ocenie niezależnej. Dodatkowymi punktami oceny były: PFS w ocenie badaczy, częstość odpowiedzi obiektywnych, bezpieczeństwo leczenia oraz przeżycia ogólne (OS).
Badanie CLEOPATRA – wyniki
W pierwszej analizie przeprowadzonej w maju 2011 r. wykazano statystycznie znamienne wydłużenie mediany PFS (o 6,1 miesiąca, HR = 0,62, 95%, CI = 0,51 – 0,75, p < 0,001), zmniejszenie ryzyka progresji o 38% (HR – 0,62) oraz silny trend w kierunku wydłużenia OS. Dodanie pertuzumabu do trastuzumabu i docetakselu nie zwiększyło częstości objawowej i bezobjawowej niewydolności krążenia, co potwierdziło wcześniejsze obserwacje wskazujące na minimalny wpływ pertuzumabu na układ krążenia. W drugiej analizie okresowej w maju 2012 r. przewaga pertuzumabu w odniesieniu do OS była już statystycznie znamienna i klinicznie istotna (HR – 0,66; p = 0,0008), ale nadal nie osiągnięto mediany OS w ramieniu eksperymentalnym. Te wyniki sprawiły, że w czerwcu 2012 r. chorym z ramienia kontrolnego otrzymującym placebo zaproponowano przejście do ramienia z pertuzumabem.
W styczniowym wydaniu „New England Journal of Medicine” (NEJM, 2015) przedstawiono wyniki końcowe badania CLEOPATRA, w tym pełną analizę przeżyć ogólnych i bezpieczeństwa leczenia. Mediana obserwacji, po której przeprowadzono tę analizę, wynosiła 50 miesięcy. Wykazano wydłużenie OS o 15,7 miesiąca (mediana OS – 56,5 miesiąca wobec 40,8 miesiąca, odpowiednio w ramieniu z pertuzumabem i placebo). Wskaźnik ryzyka (HR) dla zgonu wynosił 0,68 (p < 0,001), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka zgonu o 32% na korzyść ramienia z pertuzumabem (ryc. 1).
Różnica w medianie PFS w ocenie badaczy wydłużyła się do 6,3 miesiąca (HR – 0,68). W ramieniu z pertuzumabem uzyskano także wydłużenie czasu trwania odpowiedzi o 7,7 miesiąca.
W analizach eksploracyjnych post hoc badania CLEOPATRA zakres korzyści z leczenia okazał się identyczny w podgrupach chorych wcześniej nieleczonych i leczonych uzupełniająco trastuzumabem (odpowiednio HR – 0,62 wobec HR – 0,60). Ze względu na niewielką reprezentację chorych, które wcześniej otrzymywały w leczeniu okołooperacyjnym trastuzumab (11%), zaprojektowano kolejne badania mające potwierdzić skuteczność pertuzumabu w tej grupie, zgodnie z wytycznymi Europejskiej Agencji Leków (European Agency of Medicinal Products, EMA).
Leczenie schematem zawierającym pertuzumab okazało się bezpieczne także w dłuższej obserwacji. Nie odnotowano nowych, nieoczekiwanych działań niepożądanych. Nie stwierdzono także powikłań późnych ani o charakterze kumulacyjnym. Do najczęściej występujących powikłań u chorych otrzymujących oba inhibitory HER2 z docetakselem należały: biegunka, wysypka, zapalenie błon śluzowych, świąd skóry, suchość skóry oraz skurcze mięśni. Większość wymienionych powikłań wiąże się z działaniem docetakselu i występowała podczas podawania leku cytotoksycznego, ustępując po jego odstawieniu.
Wnioski
Komentując przedstawioną po raz pier- wszy podczas Konferencji Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, ESMO, Madryt 2014, analizę przeżyć ogólnych chorych w badaniu CLEOPATRA, profesor Luca Gianni określił wyniki badania CLEOPATRA jako niekwestionowany sukces zmieniający praktykę kliniczną i standardy leczenia HER2-dodatniego raka piersi.
Wyniki badania CLEOPATRA sprawiły, że „podwójna blokada” HER2 pertuzumabem z trastuzumabem w skojarzeniu z chemioterapią docetakselem stała się standardem leczenia 1. linii u chorych na HER2-dodatniego, zaawansowanego raka piersi. Schemat ten jest zalecany zarówno przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (American Society of Clinical Oncology, ASCO) jak European Society of Medical Oncology, ESMO [5, 6]. Natomiast ze względu na brak wystarczających danych z badań klinicznych nie zaleca się stosowania tego schematu w leczeniu kolejnych linii ani u chorych opornych na leczenie trastuzumabem (u których doszło do nawrotu w okresie jednego roku od zakończenia leczenia uzupełniającego trastuzumabem
Zgodnie z paradygmatem, że konstytutywna aktywacja HER2 wymaga stałego hamowania receptora, sekwencyjne stosowanie inhibitorów HER2 wydłuża przeżycia chorych na HER2-dodatniego zaawansowanego raka piersi. Rosnąca liczba leków ukierunkowanych na receptor HER2 i danych z badań klinicznych daje coraz więcej możliwości leczenia tej grupy chorych. Wyzwaniem dla klinicystów będzie tymczasem ustalenie optymalnej sekwencji leczenia HER2-dodatnich raków piersi.
Wprowadzenie do terapii 1. linii pertuzumabu jest niewątpliwie milowym krokiem, ale z pewnością będziemy poszukiwać dalszych możliwości poprawy wyników leczenia. Kolejnym kierunkiem przyszłych badań w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi jest skojarzenie leczenia anty-HER2 z immunoterapią. Znaczna ekspresja CTLA4 i/lub PD1/PDL1 w przetrwałych komórkach ER(-) raka piersi po leczeniu przedoperacyjnym oraz dane wskazujące na znaczną rolę mechanizmów immunologicznych w leczeniu uzasadniają takie próby.
Referencje
1. Franklin M.C., Carey K.D., Vajdos F.F. i wsp., Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB-pertuzumab complex, Cancer Cell, 2004; 5: 317-328.
2. Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H. i wsp., Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial, Lancet Oncol., 2012; 13: 25-32.
3. Baselga J., Cortes J., Kim S.-B. i wsp., Pertuzu-mab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer, N. Engl. J. Med., 2012; 366: 109-119.
4. Swain S., Baselga J., Kim S.-B. i wsp., Pertuzu-mab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer, N. Engl. J. Med., 2015; 372: 724-734.
5. Giordano S.H., Temin S., Kirshner J.J. i wsp., Systemic Therapy for Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clini- cal Practice Guidelines, JCO 2014; 1: 2078-2099.
6. Cardoso F., Costa A., Norton L. i wsp., ESO-ESMO Advanced Breast Cancer: ESO-ESMO Consensus Guideline, Ann. Oncol., 2014; 25(10): 1871-88.