
RZS a śródmiąższowa choroba płuc
RZS i powikłania płucne
W przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) u około połowy pacjentów wystąpi jakaś forma manifestacji pozastawowej, np. śródmiąższowa choroba płuc, którą stwierdza się(1):
Większość zmian w płucach pojawia się w ciągu pierwszych 5 lat trwania choroby, ale u 10–20% chorych zmiany w płucach wyprzedzają rozpoznanie RZS(2);
Powikłania płucne w 10–20% przyczyniają się bezpośrednio do zgonu pacjenta(2).
Mediana przeżycia pacjentów chorych na RZS z towarzyszącą chorobą śródmiąższową płuc wynosi 5 lat(2).
ILD - objawy kliniczne(2)
Objawy kliniczne ILD są niespecyficzne, należą do nich:
ILD - czynniki ryzyka
Do rozwoju ILD w przebiegu RZS predysponują(4,5):
* Gen kodujący glikoproteiny mucyny, które są głównymi makrocząsteczkami w śluzie dróg oddechowych.

ILD w przebiegu RZS
- Najczęstszą postacią kliniczną ILD, związaną ze złym rokowaniem, jest samoistne śródmiąższowe zapalenie płuc 56% (UIP). Inne postaci to niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (NSIP) występujące u 33% pacjentów oraz organizujące się zapalenie płuc i zmiany zapalne w drogach oddechowych u 11% (OP)(2).
- Obniżenie zdolności dyfuzyjnej płuc (DLCO) <54% wartości należnej jest istotnym czynnikiem predykcyjnym progresji włóknienia płuc u chorych na RZS(2).
- Za marker aktywności śródmiąższowego zapalenia płuc i nadwrażliwego zapalenia płuc uznawana jest glikoproteina KL-6 (Krebs von den Lungen-6), ekspresjonowana na powierzchni pneumocytów typu II. Uważa się, że KL-6 odzwierciedla stopień i ciężkość uszkodzenia nabłonka pęcherzykowego(3).
- Zmiany opłucnowe oraz śródmiąższowe zapalenia płuc należą do najczęstszych powikłań płucnych RZS, ale w przebiegu choroby może dochodzić także do rozwoju zmian zapalnych w drzewie oskrzelowym, naczyniach płucnych oraz do powstawania swoistych dla RZS guzków reumatoidalnych(2).

Leki stosowane u pocjentów z RZS i ILD
Uważa się, że wiele leków stosowanych w terapii RZS może wywoływać powikłania płucne(2), stąd często wybór odpowiedniego leku wiąże się z oceną ryzyka i korzyści(6).
- Szacuje się, że leki stosowane w leczeniu RZS w 1% wywołują ILD. Większość przypadków ILD występuje w ciągu pierwszych 20 tygodni terapii biologicznej i u ⅓ pacjentów, którzy otrzymali MTX w skojarzeniu z antagonistami TNF(6).
- Według niektórych doniesień częstość występowania ILD przypisywana leczeniu metotreksatem wynosi 7,6% z 17% śmiertelnością(2,6). Jednakże obecnie coraz więcej dowodów wskazuje na to, że odsetek ten może być mniejszy(6). Pomimo braku jednoznacznych dowodów, stosowanie MTX nie jest wskazane u pacjentów z RZS i współistniejącą ILD. Dlatego też, ze względu na potwierdzoną skuteczność monoterapii w RZS, u pacjentów z RZS-ILD bezpieczną alternatywę stanowić może tocilizumab(7). Należy jednak pamiętać, że istnieją pojedyncze opisy przypadków, w których współistniejąca w RZS choroba śródmiąższowa płuc uległa zaostrzeniu podczas terapii TCZ.
- Szereg opublikowanych danych wskazuje na możliwy wpływ całej grupy biologicznych LMPCh na wywołanie lub zaostrzenie ILD w przebiegu RZS (2,7).
- Dane dotyczące związku między RZS-ILD i inhibitorami kinaz janusowych (JAKi) w oparciu o dane RWE są ograniczone. W badaniach klinicznych tofacytynibu i baricytynibu prowadzonych w RZS u 0,1% pacjentów rozwinęła się ILD. Tymczasowa analiza w ramach programu obserwacji prowadzonego po wprowadzeniu tofacytynibu do obrotu zidentyfikowała 14 przypadków (0,5%) ciężkiego ILD(8).
Rekomendacje
Obecnie ani American College of Rheumatology (ACR), ani European League Against Rheumatism (EULAR) nie opracowały odrębnych wytycznych dla pacjnetów z RZS i ILD, co sugeruje potrzebę multidyscyplinarnego podejścia, podczas gdy National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Hiszpańskie Towarzystwo Reumatologiczne oraz Brytyjskie Towarzystwo Reumatologiczne zaproponowały krajowe zalecenia, sugerujące stosowanie abataceptu i rytuksymabu u pacjentów z RZS i ILD oraz odradzające stosowanie inhibitorów TNF
Tocilizumab a ILD
Cytokina prozapalna IL-6 wykazuje efekty profibrotyczne antagonizowane przez blokadę IL-6R, sugerując potencjalną korzyść z tej strategii terapeutycznej w zwłóknieniu płuc związanym z RZS. Dane te jednak nie zostały jeszcze jednoznacznie potwierdzone.(8)
Opisy przypadków chorych na RZS ze współistniejącą ILD wskazały na korzystny wpływ tocilizumabu na objawy kliniczne, badania czynnościowe, obraz radiologiczny w TKWR. Zaobserwowano ponadto poprawę lub stabilizację funkcji płuc(9-11).
- Poprawę lub stabilizację czynności płuc w 75% przypadków opisano również w retrospektywnym, wieloośrodkowym badaniu 28 pacjentów z RA-ILD leczonych TCZ z lub bez MTX(7,8).
- W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu tocilizumabu, obejmującym 7 901 pacjentów leczonych tocilizumabem z powodu RZS, ILD było odnotowane u 38 (0,5%) pacjentów (1/100 pacjentolat), z których 22 miało historię ILD(12).
- Yamanaka i wsp. przedstawili wyniki wieloośrodkowego badania retrospektywnego (REACTION), w którym dokonano oceny skuteczności i tolerancji tocilizumabu w leczeniu RZS u 229 pacjentów obserwowanych w praktyce klinicznej.
- Pacjenci otrzymali tocilizumab 8 mg/kg co 4 tygodnie. Pacjenci otrzymywali również jednocześnie metotreksat (55%), inne LMPCh (34%) i kortykosteroidy (76%).
- Zgłoszono dwa przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, które doprowadziły do przerwania leczenia tocilizumabem(13).
Tocilizumab vs inne leki biologiczne u pacjentów z RZS-ILD
Badanie przeprowadzone przez Nakashita i wsp. na 58 pacjentach leczonych biologicznie wykazało potencjalne ryzyko zaostrzenia istniejącej już choroby śródmiąższowej płuc po zastosowaniu inhibitorów TNF-alfa (30,4%) w przeciwieństwie do tocilizumabu i abataceptu (0%), które nie zwiększały częstości występowania incydentów ILD(14).
Autorzy jednocześnie sugerują, że leki inne niż anty-TNF-alfa stanowią lepszą opcję terapeutyczną dla pacjentów z istniejącą wcześniej ILD i obecnością biomarkera KL-6.
Rola tocilizumabu w terapii chorych na RZS z zajęciem układu oddechowego pozostaje nie do końca sprecyzowana i wymaga dalszych badań, ale pojawiają się doniesienia o korzystnej roli, jaką może odgrywać inhibicja IL-6 w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc. Istnieje ponadto szereg doniesień wskazujących, że u pacjentów z RZS i ILD tocilizumab może stanowić bezpieczną terapię, która nie wywoła progresji ILD(11).
1. Curtis JR et al. Incidence and complications of interstitial lung disease in users of tocilizumab, rituximab, abatacept and anti-tumor necrosis factor alpha agents, a retrospective cohort study. Arthritis Res Ther 2015; 11(17): 319.
2. Bartosiewicz M. Postępy nauk medycznych 2011; 24(4).
3. Takahashi K et al. Serum KL-6 Elevation and Possible Pulmonary Involvement in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with Biological Agents. J Nippon Med Sch 2014; 81(6): 364–371.
4. Kelly CA et al. Rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease: associations, prognostic factors and physiological and radiological characteristics a large multicentre UK study. Rheumatology (Oxford) 2014; 53(9): 1676–1682.
5. Dai Y et al. Rheumatoid arthritis–associated interstitial lung disease: an overview of epidemiology, pathogenesis and management. Clin Rheumatol 2020.
6. Juan Chen Biologics-induced interstitial lung diseases in rheumatic patients: facts and controversies Expert Opinion on Biological Therapy, 17:3, 265–283, (2017).
7. Manfredi A et al. Tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis with interstitial lung disease: a multicenter retrospective study. Intern Med J 2019.
8. Cassone G. Treatment of Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease: Lights and Shadows. J Clin Med 2020; 9(4): 1082.
9. Manfredi A et al. Tocilizumab for the treatment of patients with rheumatoid arthritis and interstitial lung diseases: a case series. Clin Exp Rheumatol 2018; 36(2): 342.
10. Fernández-Díaz C et al. Interstitial lung disease and rheumatoid arthritis. Multicenter study with tocilizumab THU0134.
11. Otsuji N. Effect of tocilizumab on interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis. Respirology 2018; 23(Suppl. 2): 5–89.
12. Koike T et al. Effectiveness and safety of tocilizumab: postmarketing surveillance of 7901 patients with rheumatoid arthritis in Japan. J Rheumatol 2014; 41: 15–23.
13. Yamanaka H et al. Efficacy and tolerability of tocilizumab in rheumatoid arthritis patients seen in daily clinical practice in Japan: results from a retrospective study (REACTION study). Mod Rheumatol 2011; 21: 122–133.
14. Nakashita T et al. The incidence of exacerbation of pre-existing interstitial lung disease is higher in TNF blockers than in non-TNF blockers in RA. Arthritis rheum 2012;64 9suplle 10) S573–4.