RZS a śródmiąższowa choroba płuc

RZS i powikłania płucne

W przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) u około połowy pacjentów wystąpi jakaś forma manifestacji pozastawowej, np. śródmiąższowa choroba płuc, którą stwierdza się⁽¹⁾:

Większość zmian w płucach pojawia się w ciągu pierwszych 5 lat trwania choroby, ale u 10–20% chorych zmiany w płucach wyprzedzają rozpoznanie RZS⁽²⁾;

Powikłania płucne w 10–20% przyczyniają się bezpośrednio do zgonu pacjenta⁽²⁾.

Mediana przeżycia pacjentów chorych na RZS z towarzyszącą chorobą śródmiąższową płuc wynosi 5 lat⁽²⁾.

ILD - objawy kliniczne⁽²⁾

Objawy kliniczne ILD są niespecyficzne, należą do nich:

ILD - czynniki ryzyka

Do rozwoju ILD w przebiegu RZS predysponują^(4,5):

* Gen kodujący glikoproteiny mucyny, które są głównymi makrocząsteczkami w śluzie dróg oddechowych.

ILD w przebiegu RZS

Najczęstszą postacią kliniczną ILD, związaną ze złym rokowaniem, jest samoistne śródmiąższowe zapalenie płuc 56% (UIP). Inne postaci to niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (NSIP) występujące u 33% pacjentów oraz organizujące się zapalenie płuc i zmiany zapalne w drogach oddechowych u 11% (OP)⁽²⁾.
Obniżenie zdolności dyfuzyjnej płuc (DLCO) <54% wartości należnej jest istotnym czynnikiem predykcyjnym progresji włóknienia płuc u chorych na RZS⁽²⁾.
Za marker aktywności śródmiąższowego zapalenia płuc i nadwrażliwego zapalenia płuc uznawana jest glikoproteina KL-6 (Krebs von den Lungen-6), ekspresjonowana na powierzchni pneumocytów typu II. Uważa się, że KL-6 odzwierciedla stopień i ciężkość uszkodzenia nabłonka pęcherzykowego⁽³⁾.
Zmiany opłucnowe oraz śródmiąższowe zapalenia płuc należą do najczęstszych powikłań płucnych RZS, ale w przebiegu choroby może dochodzić także do rozwoju zmian zapalnych w drzewie oskrzelowym, naczyniach płucnych oraz do powstawania swoistych dla RZS guzków reumatoidalnych⁽²⁾.

Opis przypadku - rozpoznanie

Chory lat 65 z reumatoidalnym zapaleniem stawów rozpoznanym 2 lata temu.
Skarży się głównie na dolegliwości bólowe i obrzęki dużych stawów: kolanowych, łokciowych oraz małych stawów stóp. Okresowo występują stany podgorączkowe bez cech uchwytnej infekcji, uczucie duszności przy intensywnym wysiłku fizycznym i suchy kaszel.
W badaniu fizykalnym stwierdzono obrzęki i utrwalone przykurcze w stawach łokciowych, obrzęk, tkliwość i wzmożone ucieplenie obu stawów kolanowych.
W badaniach laboratoryjnych z odchyleń stwierdza się podwyższone parametry zapalne (CRP-3xGGN*), wysokie stężenia czynnika reumatoidalnego (RF) i przeciwciał przeciw cytrulinowanym peptydom (antyCCP).
W trakcie rutynowej diagnostyki zapalenia stawów w wykonanym badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono cechy choroby śródmiąższowej płuc. Podejrzenie zapalenia płuc potwierdzono w TKWR, które ujawniło zmiany o typie zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (UIP).
W badaniach czynnościowych płuc stwierdzono zmiany restrykcyjne oraz obniżenie zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) w stopniu łagodnym.
Chory bez innych obciążeń internistycznych.

*Górna granica normy.

Opis przypadku - leczenie

Z uwagi na opinię pulmonologa o względnych przeciwwskazaniach do stosowania metotreksatu włączono leczenie leflunomidem w dawce 20 mg/dobę oraz metylprednizolonem w dawce 8 mg/dobę.
Wyjściowa aktywność choroby wysoka: DAS28 – 5,4 (LSB-4, LSO-4, VAS-70 mm, OB-50 mm/h).
Po pół roku leczenia nie uzyskano zadowalającej odpowiedzi – aktywność choroby nadal wysoka: DAS28 – 5,17 (LSB-4, LSO-3, VAS-70 mm, OB-40 mm/h).
Do leflunomidu dołączono sulfasalazynę w pełnej dawce 3 g/dobę, jednak po 2 miesiącach lek odstawiono z powodu działań niepożądanych (bóle brzucha i biegunki).
W trakcie badań kontrolnych stwierdzono progresję zmian śródmiąższowych w badaniach radiologicznych i pogorszenie funkcji płuc w badaniach czynnościowych, w badaniach laboratoryjnych utrzymywały się podwyższone parametry zapalne, pojawiła się niedokrwistość (HGB-10,5 g/dl) z niskim stężeniem żelaza i wysokim stężeniem ferrytyny.
Zadecydowano o włączeniu tocilizumabu w dawce 8 mg/kg IV co miesiąc w skojarzeniu z leflunomidem.
Po 3 miesiącach uzyskano spadek aktywności choroby do umiarkowanej: DAS28 – 4,1 (LSB-2, LSO-2, VAS-60 mm, OB-20 mm/h), normalizację parametrów zapalnych, wyrównanie niedokrwistości.
Po 6 miesiącach uzyskano remisję DAS28 – 2,5 (LSB-1, LSO-0, VAS-20 mm, OB-8 mm/h), odstawiono glikokortykosteroidy, a w badaniach czynnościowych i TKWR obserwowano stabilizację funkcji płuc i obrazu radiologicznego.

Leki stosowane u pocjentów z RZS i ILD

Uważa się, że wiele leków stosowanych w terapii RZS może wywoływać powikłania płucne⁽²⁾, stąd często wybór odpowiedniego leku wiąże się z oceną ryzyka i korzyści⁽⁶⁾.

Szacuje się, że leki stosowane w leczeniu RZS w 1% wywołują ILD. Większość przypadków ILD występuje w ciągu pierwszych 20 tygodni terapii biologicznej i u ⅓ pacjentów, którzy otrzymali MTX w skojarzeniu z antagonistami TNF⁽⁶⁾.
Według niektórych doniesień częstość występowania ILD przypisywana leczeniu metotreksatem wynosi 7,6% z 17% śmiertelnością^(2,6). Jednakże obecnie coraz więcej dowodów wskazuje na to, że odsetek ten może być mniejszy⁽⁶⁾. Pomimo braku jednoznacznych dowodów, stosowanie MTX nie jest wskazane u pacjentów z RZS i współistniejącą ILD. Dlatego też, ze względu na potwierdzoną skuteczność monoterapii w RZS, u pacjentów z RZS-ILD bezpieczną alternatywę stanowić może tocilizumab⁽⁷⁾. Należy jednak pamiętać, że istnieją pojedyncze opisy przypadków, w których współistniejąca w RZS choroba śródmiąższowa płuc uległa zaostrzeniu podczas terapii TCZ.
Szereg opublikowanych danych wskazuje na możliwy wpływ całej grupy biologicznych LMPCh na wywołanie lub zaostrzenie ILD w przebiegu RZS^(2,7).
Dane dotyczące związku między RZS-ILD i inhibitorami kinaz janusowych (JAKi) w oparciu o dane RWE są ograniczone. W badaniach klinicznych tofacytynibu i baricytynibu prowadzonych w RZS u 0,1% pacjentów rozwinęła się ILD. Tymczasowa analiza w ramach programu obserwacji prowadzonego po wprowadzeniu tofacytynibu do obrotu zidentyfikowała 14 przypadków (0,5%) ciężkiego ILD⁽⁸⁾.

Rekomendacje

Obecnie ani American College of Rheumatology (ACR), ani European League Against Rheumatism (EULAR) nie opracowały odrębnych wytycznych dla pacjnetów z RZS i ILD, co sugeruje potrzebę multidyscyplinarnego podejścia, podczas gdy National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Hiszpańskie Towarzystwo Reumatologiczne oraz Brytyjskie Towarzystwo Reumatologiczne zaproponowały krajowe zalecenia, sugerujące stosowanie abataceptu i rytuksymabu u pacjentów z RZS i ILD oraz odradzające stosowanie inhibitorów TNF

Tocilizumab a ILD

Cytokina prozapalna IL-6 wykazuje efekty profibrotyczne antagonizowane przez blokadę IL-6R, sugerując potencjalną korzyść z tej strategii terapeutycznej w zwłóknieniu płuc związanym z RZS. Dane te jednak nie zostały jeszcze jednoznacznie potwierdzone.⁽⁸⁾

Opisy przypadków chorych na RZS ze współistniejącą ILD wskazały na korzystny wpływ tocilizumabu na objawy kliniczne, badania czynnościowe, obraz radiologiczny w TKWR. Zaobserwowano ponadto poprawę lub stabilizację funkcji płuc^(9-11).

Poprawę lub stabilizację czynności płuc w 75% przypadków opisano również w retrospektywnym, wieloośrodkowym badaniu 28 pacjentów z RA-ILD leczonych TCZ z lub bez MTX^(7,8).
W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu tocilizumabu, obejmującym 7 901 pacjentów leczonych tocilizumabem z powodu RZS, ILD było odnotowane u 38 (0,5%) pacjentów (1/100 pacjentolat), z których 22 miało historię ILD⁽¹²⁾.
Yamanaka i wsp. przedstawili wyniki wieloośrodkowego badania retrospektywnego (REACTION), w którym dokonano oceny skuteczności i tolerancji tocilizumabu w leczeniu RZS u 229 pacjentów obserwowanych w praktyce klinicznej.
- Pacjenci otrzymali tocilizumab 8 mg/kg co 4 tygodnie. Pacjenci otrzymywali również jednocześnie metotreksat (55%), inne LMPCh (34%) i kortykosteroidy (76%).
- Zgłoszono dwa przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, które doprowadziły do przerwania leczenia tocilizumabem⁽¹³⁾.

Tocilizumab vs inne leki biologiczne u pacjentów z RZS-ILD

Badanie przeprowadzone przez Nakashita i wsp. na 58 pacjentach leczonych biologicznie wykazało potencjalne ryzyko zaostrzenia istniejącej już choroby śródmiąższowej płuc po zastosowaniu inhibitorów TNF-alfa (30,4%) w przeciwieństwie do tocilizumabu i abataceptu (0%), które nie zwiększały częstości występowania incydentów ILD⁽¹⁴⁾.

Autorzy jednocześnie sugerują, że leki inne niż anty-TNF-alfa stanowią lepszą opcję terapeutyczną dla pacjentów z istniejącą wcześniej ILD i obecnością biomarkera KL-6.

Rola tocilizumabu w terapii chorych na RZS z zajęciem układu oddechowego pozostaje nie do końca sprecyzowana i wymaga dalszych badań, ale pojawiają się doniesienia o korzystnej roli, jaką może odgrywać inhibicja IL-6 w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc. Istnieje ponadto szereg doniesień wskazujących, że u pacjentów z RZS i ILD tocilizumab może stanowić bezpieczną terapię, która nie wywoła progresji ILD⁽¹¹⁾.

1. Curtis JR et al. Incidence and complications of interstitial lung disease in users of tocilizumab, rituximab, abatacept and anti-tumor necrosis factor alpha agents, a retrospective cohort study. Arthritis Res Ther 2015; 11(17): 319.

2. Bartosiewicz M. Postępy nauk medycznych 2011; 24(4).

3. Takahashi K et al. Serum KL-6 Elevation and Possible Pulmonary Involvement in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with Biological Agents. J Nippon Med Sch 2014; 81(6): 364–371.

4. Kelly CA et al. Rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease: associations, prognostic factors and physiological and radiological characteristics a large multicentre UK study. Rheumatology (Oxford) 2014; 53(9): 1676–1682.

5. Dai Y et al. Rheumatoid arthritis–associated interstitial lung disease: an overview of epidemiology, pathogenesis and management. Clin Rheumatol 2020.

6. Juan Chen Biologics-induced interstitial lung diseases in rheumatic patients: facts and controversies Expert Opinion on Biological Therapy, 17:3, 265–283, (2017).

7. Manfredi A et al. Tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis with interstitial lung disease: a multicenter retrospective study. Intern Med J 2019.

8. Cassone G. Treatment of Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease: Lights and Shadows. J Clin Med 2020; 9(4): 1082.

9. Manfredi A et al. Tocilizumab for the treatment of patients with rheumatoid arthritis and interstitial lung diseases: a case series. Clin Exp Rheumatol 2018; 36(2): 342.

10. Fernández-Díaz C et al. Interstitial lung disease and rheumatoid arthritis. Multicenter study with tocilizumab THU0134.

11. Otsuji N. Effect of tocilizumab on interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis. Respirology 2018; 23(Suppl. 2): 5–89.

12. Koike T et al. Effectiveness and safety of tocilizumab: postmarketing surveillance of 7901 patients with rheumatoid arthritis in Japan. J Rheumatol 2014; 41: 15–23.

13. Yamanaka H et al. Efficacy and tolerability of tocilizumab in rheumatoid arthritis patients seen in daily clinical practice in Japan: results from a retrospective study (REACTION study). Mod Rheumatol 2011; 21: 122–133.

14. Nakashita T et al. The incidence of exacerbation of pre-existing interstitial lung disease is higher in TNF blockers than in non-TNF blockers in RA. Arthritis rheum 2012;64 9suplle 10) S573–4.