Dlaczego rola angiopoetyny jest tak istotna?
Angiopoetyny to rodzina angiogennych czynników wzrostu, z których do tej pory najlepiej opisane zostały Ang-1 i Ang-2 - odgrywają kluczową rolę w regulacji stabilności naczyniowej.1
Kluczowi uczestnicy szlaku sygnałowego Ang-Tie
Ang-1 i Ang-2 wiążą się z receptorem Tie2 i są ważnymi regulatorami stabilności naczyniowej.1
Wybierz ligand lub receptor, aby uzyskać więcej informacji
Ligandy i receptory wymienione poniżej stanowią część szlaku angiopoetyny lub wchodzą z nim w interakcje.
Szlak Ang-Tie
Oprócz Ang-1 i Ang-2, do innych kluczowych uczestników szlaku sygnałowego Ang-Tie należą receptor Tie2 oraz modulatory Tie2: Tie1 i VE-PTP.
Szlak Ang-Tie wchodzi w interakcje również z integrynami (poprzez bezpośrednią sygnalizację Ang-2-integryny) i VEGFR.
Ang-21-4
- Angiogenny czynnik wzrostu
- Wytwarzana głównie przez komórki śródbłonka; w prawidłowych warunkach obecna w niższych stężeniach niż Ang-1
- Ekspresja i funkcja są zależne od warunków:
- Antagonista Tie2 w warunkach patologicznych
- W pewnych warunkach może też działać za pośrednictwem integryn
- Stężenia są zwiększone w chorobach siatkówki oka (w tym AMD, DR i RVO), co potwierdza rolę szlaku Ang-2–Tie2 w warunkach patologicznych i w niestabilności naczyń
Ang-11,2
- Angiogenny czynnik wzrostu
- Ulega konstytutywnej ekspresji przez liczne rodzaje komórek, w prawidłowych warunkach utrzymuje się w wysokim stężeniu
- Agonista receptora Tie2
- Utrzymuje stabilność naczyniową
VEGF1,5
- Czynnik wzrostu śródbłonka naczyń kluczowy w procesie angiogenezy
- Agonista VEGFR
- Nadregulowany w stanach patologicznych
Integryny2
- Receptory przezbłonowe, które regulują adhezję komórki do komórki oraz komórki do macierzy, a także sygnalizację przezbłonową
- Modulują sygnalizację za pośrednictwem szlaku Ang–Tie przez uwrażliwianie receptora lub internalizację i degradację
- Integryny αvβ3, αvβ5 i α5β1 są receptorami dla Ang-2
VE-PTP1,6
- Białkowa fosfataza tyrozynowa śródbłonka naczyniowego
- Ulega ekspresji na komórkach śródbłonka naczyniowego (a nie limfatycznego), ulega nadregulacji w warunkach niedotlenienia
- Ujemny regulator Tie2
Tie21,7
- Przezbłonowa kinaza tyrozynowa
- Konstytutywnie aktywna w stabilnych naczyniach krwionośnych; ulega wysokiej ekspresji przez perycyty i komórki śródbłonka naczyń krwionośnych
- Receptor dla Ang-1 i Ang-2
Tie11,6
- Przezbłonowa kinaza tyrozynowa
- Ulega ekspresji zarówno w komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych, jak też limfatycznych
- Występuje wspólnie z Tie2 przy kontaktach komórka–komórka, ale jej dokładna rola w sygnalizacji Tie2 pozostaje nieznana
VEGFR5
- Przezbłonowa kinaza tyrozynowa
- Ulega ekspresji przez liczne rodzaje komórek
- Receptor dla VEGF
Odkrycie szlaku angiopoetyny: krótka nota historyczna
Kamienie milowe w zrozumieniu szlaku Ang–Tie – od wczesnych wniosków po najnowsze odkrycia dotyczące jego roli w chorobach siatkówki.
-
Identyfikacja Ang-18
Białko Ang-1 zidentyfikowano jako ligand dla receptora Tie2, który może indukować aktywację Tie2 w komórkach śródbłonka
-
Identyfikacja Ang-29
Białko Ang-2 zidentyfikowano jako naturalnego antagonistę dla receptora Tie2
-
Współdziałanie między Ang a VEGF10
Ang-1 i Ang-2 modulują indukowany przez VEGF pourodzeniowy proces neowaskularyzacji
-
Rola VEGF i Ang-2 w angiogenezie nowotworowej i wzroście guza11,12
VEGF i Ang-2 współdziałają w celu rozpoczęcia procesu angiogenezy nowotworowej i wzrostu guza
-
Mechanizm Ang-1 w przeżyciu komórek śródbłonka13
Ang-1 reguluje przeżycie komórek śródbłonka za pośrednictwem szlaku Akt/surwiwina
-
Ang-2 pełni rolę agonisty14
Ang-2 działa agonistycznie w naczyniach limfatycznych i antagonistycznie w naczyniach krwionośnych
-
Rola Ang-2 w utracie perycytów (model DR)15
Nadregulacja Ang-2 odgrywa krytyczną rolę w utracie perycytów (model DR) w siatkówce w przebiegu cukrzycy
-
Ang-2 wykazuje działanie w czasie stanu zapalnego16
Ang-2 ułatwia odpowiedź komórek śródbłonka na bodźce zapalne
-
Sygnalizacja Ang-2 i integryny2
Ang-2 różnorako reguluje proces angiogenezy za pośrednictwem integryn i Tie2
-
Ang-2 w chorobach naczyniowych siatkówki4
Stężenie Ang-2 jest zwiększone w próbkach ciała szklistego pobranych od pacjentów z nAMD, DR, PDR i RVO
-
Regulacja Ang-2 poprzez zależną od Tie2 pętlę pozytywnego sprzężenia zwrotnego17
Wysokie stężenie glukozy przy obecności uszkodzenia siatkówki pogłębia uszkodzenie naczyń przez nadregulację Ang-2 i jej uwalnianie w pętli dodatniego sprzężenia zwrotnego
AMD – zwyrodnienie plamki związane z wiekiem; Ang – angiopoetyna; DR – retinopatia cukrzycowa; PDR – proliferacyjna retinopatia cukrzycowa; RVO – niedrożność żyły siatkówki; Tie – kinaza tyrozynowa z domenami immunoglobulinopodobnymi; VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego; VEGFR – receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowegonaczyń; VE-PTP – białkowa fosfataza tyrozynowa śródbłonka naczyniowego.
Referencje
- Saharinen P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017;16:635–61
- Felcht M, et al. J Clin Invest. 2012;122:1991–2005
- Hakanpaa L, et al. Nat Commun. 2015;30;6:5962
- Regula JT, et al. EMBO Mol Med. 2016;8:1265–88
- Penn JS, et al. Prog Retin Eye Res. 2008;27:331–71
- Souma T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:1298–303
- Huang H, et al. Nat Rev Cancer. 2010;10:575–85
- Davis S, et al. Cell. 1996;87:1161–9
- Maisonpierre PC, et al. Science. 1997;277:55–60
- Asahara, T, et al. Circ Res. 1998;83:233–40
- Yu X, Ye F. Cell. 2020;9:457
- Holash J, et al. Science. 1999;284:1994–8
- Kim I, et al. Circ Res. 2000;86:24–9
- Gale NW, et al. Dev Cell. 2002;3:411–23
- Hammes HP, et al. Diabetes. 2004;53:1104–10
- Fiedler U, et al. Nat Med. 2006;12:235–39
- Chatterjee A, et al. Int J Mol Sci. 2020;21:3713
M-PL-00002098