DR N. MED. ANNA WRONA, UNIWERSYTET MEDYCZNY, GDAŃSK

Rola immunoterapii u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca poddanych radioterapii

Około 30% chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca diagnozowanych jest w III stopniu zaawansowania klinicznego i kwalifikowanych do radykalnej chemioradioterapii. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) po zastosowaniu tego terapeutycznego standardu wynosi jedynie 8 miesięcy i tylko 15% chorych przeżywa 5 lat od momentu rozpoznania choroby. Wydawało się, że osiągnęliśmy plateau skuteczności terapeutycznej w tej populacji chorych – wyniki projektowanych kolejno badań klinicznych oceniających potencjał eskalacji dawki radioterapii lub nowych schematów leczenia systemowego okazały się negatywne.

RADIOTERAPIA, A UKŁAD ODPORNOŚCIOWY

W badaniach przedklinicznych potwierdzono wpływ immunomodulujący radioterapii na układ odpornościowy. Ekspozycja na promieniowanie jonizujące indukuje odpowiedź immunologiczną, która może prowadzić do immunologicznej śmierci komórki. Zastosowanie radioterapii powoduje m.in. uwolnienie antygenów nowotworowych, stymuluje ekspresję kalretyniny na powierzchni komórki oraz syntezę ATP i HMGB1. W modelach przedklinicznych wykazano ponadto zwiększenie ekspresji liganda PD-L1 w mikrośrodowisku guza po ekspozycji na promieniowanie jonizujące. Skojarzenie leków immunokompetentnych, których aktywność potwierdzono dotychczas w niedrobnokomórkowym raku płuca w stadium uogólnienia, z napromienianiem może potencjalnie poprawić skuteczność terapeutyczną radioterapii w mechanizmie zależnym od cytotoksycznych limfocytów T.

PACIFIC

We wrześniu tego roku na kongresie ESMO ogłoszono wyniki badania klinicznego PACIFIC. W tym podwójnie zaślepionym, międzynarodowym badaniu III fazy z losowym doborem chorych porównano zastosowanie durwalumabu (przeciwciała anty-PD-L1) z placebo w leczeniu podtrzymującym chorych z rozpoznaniem niedrobnokomórkowego raka płuca w III stopniu zaawansowania poddanych radykalnej chemioradioterapii. Chorych przydzielono losowo w stosunku 2:1 do durwalumabu (w dawce 10 mg/kg mies.) lub placebo podawanego co 2 tygodnie przez okres 12 miesięcy. 473 chorych przydzielono do durwalumabu, 236 chorych otrzymało placebo. Mediana czasu wolnego od progresji wyniosła 16,8 miesiąca (95% przedział ufności [CI] 13,0-18,1) w grupie otrzymującej durwalumab w porównaniu do 5,6 miesiąca (95% CI 4,6-7,8) w grupie otrzymującej placebo (stratyfikowany współczynnik ryzyka progresji lub zgonu 0,52; 95% CI 0,42-0,65; p < 0,001). 12-miesięczny odsetek czasu przeżycia wolnego od progresji wyniósł odpowiednio 55,9% w porównaniu do 35,3%, a wyniki te obserwowano niezależnie od statusu liganda PD-L1. Odsetek odpowiedzi był wyższy w grupie otrzymującej durwalumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (28,4% vs 16%; p < 0,001). Mediana czasu do zgonu lub uogólnienia choroby była dłuższa w grupie chorych poddanych immunoterapii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (23,2 miesiąca vs 14,6 miesiąca; p < 0,001). Największe obawy dotyczyły spodziewanego ryzyka skumulowanych toksyczności obu metod leczenia. Skojarzenie chemioradioterapii z durwalumabem stosowanym w leczeniu podtrzymującym okazało się bezpieczne i dobrze tolerowane. Działania niepożądane w stopniu 3. i 4. nasilenia odnotowano u 29,9% chorych otrzymujących durwalumab i 26,1% chorych otrzymujących placebo. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w stopniu 3. i 4. nasilenia było zapalenie płuc, które wystąpiło u 4,4% chorych poddanych immunoterapii i 3,8% chorych, którzy otrzymali placebo. Publikacja wyników analizy przeżycia całkowitego planowana jest na połowę przyszłego roku.

PODSUMOWANIE

Pozytywne wyniki badania PACIFIC uzasadniają dalszą eksplorację potencjału kojarzenia radioterapii z immunoterapią. Obecnie na tym polu toczy się wiele badań klinicznych, które mają dać odpowiedź na pytanie o najwłaściwszą selekcję chorych do takiego postępowania terapeutycznego. Ponadto poszukuje się potencjalnych markerów predykcyjnych i optymalnego schematu radioterapii do stosowania we wspomnianym skojarzeniu. Niezbędne są dalsze analizy mechanizmu interakcji obu metod, a także długoterminowa, wnikliwa ocena bezpieczeństwa stosowania radioterapii w skojarzeniu z lekami immunokompetentnymi.