Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym
Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym
- Obserwowano przypadki zapalenia płuc, w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów leczonych produktem Tecentriq®.
- Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc.
Zapalenie płuc
Objawy przedmiotowe i podmiotowe:
- Trudności w oddychaniu lub kaszel
- Zmiany w obrazie radiologicznym (np. ogniska mlecznej szyby, plamiste nacieki)
- Duszność
- Niedotlenienie
- Zapalenie płuc wystąpiło u 2,9% (75/2619) pacjentów, którzy otrzymywali Tecentriq®. Jeden spośród 75 pacjentów zmarł.
- Mediana czasu do wystąpienia działania niepożądanego wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 3 dni do 20,5 miesiąca).
- Mediana czasu trwania zapalenia płuc wyniosła 1,5 miesiąca (zakres: 1+ dni do 15,1+ miesiąca; + oznacza wartość uciętą).
- Zapalenie płuc było przyczyną zakończenia leczenia produktem Tecentriq® u 10 (0,4%) pacjentów.
- Zapalenie płuc wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 1,5% (39/2619) pacjentów otrzymujących Tecentriq®.
| CTCAE wg NCI w.4 | Zapalenie płuc stopnia 2. (objawowe; wskazana interwencja medyczna; nasilenie objawu względem stanu wyjściowego) | Zapalenie płuc stopnia 3-4. (objawy o dużym nasileniu; wskazana tlenoterapia Stopień 4.: zagrożenie życia; wskazana pilna interwencja) |
| Leczenie produktem Tecentriq® i monitorowanie | Wstrzymać podawanie produktu Tecentriq®; monitorować codziennie; rozważyć bronchoskopię i biopsję płuca oraz skierować pacjenta do pulmonologa | Trwale odstawić Tecentriq®; monitorować codziennie; rozważyć bronchoskopię i biopsję płuca oraz skierować pacjenta do pulmonologa |
| Kortykosteroidy | 1-2 mg/kg mc. prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu na dobę | 1-2 mg/kg mc. prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu na dobę |
| Obserwacja | Powtarzać ocenę objawów przedmiotowych i podmiotowych co 1-2 tygodnie | Powtarzać ocenę objawów przedmiotowych i podmiotowych co 3-5 dni |
| Jeśli nastąpi poprawa do stopnia ≤ 1.: Stopniowo odstawiać kortykosteroidy w okresie trwającym co najmniej 1 miesiąc; leczenie produktem Tecentriq® można wznowić, jeśli nasilenie działania niepożądanego zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej 10 mg doustnego prednizonu na dobę lub mniejszej. | Jeśli nastąpi poprawa do stopnia ≤ 1.: Stopniowo odstawiać kortykosteroidy w okresie trwającym co najmniej 1 miesiąc | |
| Brak poprawy, pogorszenie lub nawrót: Postępować jak z nasileniem w stopniu 3/4. | Brak poprawy po 48 godzinach: Rozważyć włączenie dodatkowego leku immunosupresyjnego. |
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym
- Obserwowano przypadki zapalenia wątroby, w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów leczonych produktem Tecentriq®.
- Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby (patrz niżej).
- Należy monitorować aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia, okresowo podczas leczenia produktem Tecentriq® i w zależności od wskazań na podstawie oceny klinicznej.
Zapalenie wątroby
Objawy przedmiotowe i podmiotowe:
- Wzrost aktywności transaminaz
- Wzrost stężenia bilirubiny całkowitej
- Żółtaczka
- Ból po prawej stronie brzucha
- Zmęczenie
- Zapalenie wątroby wystąpiło u 1,8% (47/2619) pacjentów otrzymujących Tecentriq®. U jednego spośród 47 pacjentów wystąpił zgon.
- Mediana czasu do wystąpienia działania niepożądanego wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 8 dni do 18,8 miesiąca).
- Mediana czasu trwania zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym wyniosła 1,3 miesiąca (zakres: 1+ dni do 19,7+ miesiąca; + oznacza wartość uciętą).
- Zapalenie wątroby było przyczyną zakończenia leczenia produktem Tecentriq® u 5 (0,2%) pacjentów.
- Zapalenie wątroby wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,4% (10/2619) pacjentów otrzymujących produkt Tecentriq®.
| CTCAE wg NCI w.4 | Zapalenie wątroby stopnia 2. (AST/ALT >3,0 – 5,0x GGN lub bilirubina >1,5 – 3,0x GGN) | Zapalenie wątroby stopnia 3-4. (Stopień 3.: AST/ALT >5,0 – 20,0x GGN lub bilirubina >3,0 – 10,0x GGN; Stopień 4.: AST/ALT >20,0x GGN lub bilirubina >10,0x GGN) |
| Leczenie produktem Tecentriq® i monitorowanie | Wstrzymać podawanie produktu Tecentriq®, jeśli wartości te utrzymują się >5-7 dni; powtarzać próby czynnościowe wątroby co 1-3 dni; wykonać badanie USG lub TK; oraz skierować pacjenta do gastroenterologa. | Trwale odstawić Tecentriq®; codziennie wykonywać próby czynnościowe wątroby; rozważyć biopsję wątroby; oraz skierować pacjenta do gastroenterologa. |
| Kortykosteroidy | 1-2 mg/kg mc. prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu na dobę, jeśli podawanie produktu Tecentriq® zostanie wstrzymane | 1-2 mg/kg mc. prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu na dobę |
| Obserwacja | Powtarzać ocenę objawów przedmiotowych i podmiotowych co 1-2 tygodnie | Powtarzać ocenę objawów przedmiotowych i podmiotowych co 3-5 dni |
| W przypadku poprawy do stopnia ≤ 1.: Stopniowo odstawiać kortykosteroidy w okresie trwającym co najmniej 1 miesiąc; leczenie produktem Tecentriq® można wznowić, jeśli nasilenie działania niepożądanego zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej 10 mg doustnego prednizonu na dobę lub mniejszej. | W przypadku poprawy do stopnia ≤ 1.: Stopniowo odstawiać kortykosteroidy w okresie trwającym co najmniej 1 miesiąc | |
| Brak poprawy, pogorszenie lub nawrót: Postępować jak z nasileniem w stopniu 3/4. | Brak poprawy po 48 godzinach: Rozważyć włączenie dodatkowego leku immunosupresyjnego. |
ALT (alanine aminotransferase) — aminotransferaza alaninowa; AST (aspartate aminotransferase) — aminotransferaza asparaginianowa; GGN — górna granica zakresu wartości prawidłowych;
Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym
- Zapalenie jelita grubego było obserwowane u pacjentów leczonych produktem Tecentriq®.
- Należy monitorować pacjentów pod kątem występowania biegunki i dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego (patrz ramka niżej).
Zapalenie jelita grubego
Objawy przedmiotowe i podmiotowe:
- Wodniste, luźne lub miękkie stolce; zwiększenie liczby wypróżnień lub częstości oddawania stolca
- Ból brzucha
- Obecność śluzu lub krwi w kale
- Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 1,2% (31/2619) pacjentów otrzymujących Tecentriq®.
- Mediana czasu do wystąpienia działania niepożądanego wyniosła 4,2 miesiąca (zakres: 15 dni do 17,2 miesiąca).
- Mediana czasu trwania zapalenia jelita grubego o podłożu immunologicznym wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: 1+ dni do 17,8+ miesiąca; + oznacza wartość uciętą).
- Zapalenie jelita grubego było przyczyną odstawienia produktu Tecentriq® u 7 (0,3%) pacjentów.
- Zapalenie jelita grubego wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,6% (16/2619) pacjentów otrzymujących Tecentriq®.
| CTCAE wg NCI w.4 | Biegunka / zapalenie jelita grubego stopnia 2. (wzrost o 4-6 stolców /dobę lub umiarkowany wzrost ilości kału wydalanego przez stomię w porównaniu ze stanem wyjściowym); lub ból brzucha, śluz lub krew w stolcu | Biegunka / zapalenie jelita grubego stopnia 3. (wzrost o ≥7 stolców /dobę lub bardzo znaczny wzrost w ilości kału wydalanego przez stomię w porównaniu ze stanem wyjściowym, nietrzymanie, ograniczenie możliwości samodzielnego wykonywania codziennych czynności pielęgnacyjnych, wskazana hospitalizacja); lub ostry ból brzucha; objawy otrzewnowe | Biegunka / zapalenie jelita grubego stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu pacjenta; wskazana pilna interwencja medyczna) |
| Leczenie produktem Tecentriq® i monitorowanie | Wstrzymać podawanie produktu Tecentriq®; leczenie objawowe; monitorować stan pacjenta co 2-3 dni | Wstrzymać podawanie produktu Tecentriq®; leczenie objawowe; monitorować stan pacjenta codziennie | Trwale odstawić Tecentriq®; leczenie objawowe; monitorować stan pacjenta codziennie, rozważyć endoskopię z biopsją |
| Kortykosteroidy | 1-2 mg/kg mc. prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu na dobę, jeśli objawy utrzymują się przez >5 dni lub nawracają | Leczyć dożylnymi steroidami (metyloprednizolonem w dawce 1-2 mg/kg mc. na dobę lub równoważnym steroidem) i po uzyskaniu poprawy zmienić na doustne kortykosteroidy (prednizon w dawce 1-2 mg/kg mc. na dobę lub równoważny kortykosteroid) | Leczyć dożylnymi steroidami (metyloprednizolonem w dawce 1-2 mg/kg mc. na dobę lub równoważnym steroidem) i zmienić na doustne kortykosteroidy (prednizon w dawce 1-2 mg/kg mc. na dobę lub równoważny kortykosteroid) po uzyskaniu poprawy |
| Obserwacja | Oceniać stan pacjenta co tydzień | Oceniać stan pacjenta co 3-5 dni | Oceniać stan pacjenta co 1-3 dni |
| W przypadku poprawy do stopnia ≤ 1: Stopniowo odstawiać steroidy w okresie trwającym co najmniej 1 miesiąc; podawanie produktu Tecentriq® można wznowić, jeśli nasilenie działania niepożądanego zmniejszy się do stopnia ≤1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej 10 mg doustnego prednizonu na dobę lub mniejszej. | W przypadku poprawy do stopnia ≤ 1: Stopniowo odstawiać steroidy w okresie przynajmniej 1 miesiąca; podawanie produktu Tecentriq® można wznowić, jeśli nasilenie działania niepożądanego zmniejszy się do stopnia ≤1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej 10 mg doustnego prednizonu na dobę lub mniejszej. | W przypadku poprawy do stopnia ≤ 1: Stopniowo odstawiać kortykosteroidy w okresie trwającym co najmniej 1 miesiąc | |
| Brak poprawy, pogorszenie lub nawrót: Postępować jak z nasileniem w stopniu 3. lub 4. | Brak poprawy, pogorszenie lub nawrót: Postępować jak z nasileniem w stopniu 4. | Brak poprawy po 48 godzinach: Rozważyć włączenie dodatkowego leku immunosupresyjnego i skierować pacjenta do gastroenterologa w celu dodatkowego leczenia. |
Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym
- Endokrynopatie o dużym nasileniu, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy i cukrzyca typu 1, w tym cukrzycowa kwasica ketonowa i zapalenie przysadki były obserwowane u pacjentów leczonych produktem Tecentriq®.
- Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów endokrynopatii (patrz poniżej) oraz zmian w czynności tarczycy i poziomu glukozy (na początku leczenia, okresowo podczas leczenia i w zależności od wskazań klinicznych na podstawie oceny klinicznej). Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego postępowania u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami badań czynności tarczycy, ale bez objawów mogą otrzymywać atezolizumab.
- Należy oznaczyć stężenie glukozy i ketonów we krwi i w moczu oraz stężenie glukozy na czczo, aby potwierdzić hiperglikemię.
- Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów cukrzycy o podłożu immunologicznym, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej.
- Oznaczenie stężenia hormonów przysadki, testy czynnościowe oraz obrazowanie rezonansem magnetycznym (MRI) mózgu (ze szczególnym uwzględnieniem przysadki) może okazać się pomocne przy diagnostyce różnicowej pierwotnej niedoczynności przysadki i pierwotniej niedoczynności nadnerczy.
Endokrynopatie
Objawy przedmiotowe i podmiotowe:
- Zmęczenie
- Ból głowy
- Zmiany stanu psychicznego
- Nietolerancja ciepła lub zimna
- Tachykardia lub bradykardia
- Nietypowy rytm wypróżnień
- Zmiany masy ciała
- Wielomocz / nadmierne pragnienie
- Nieostre widzenie
- Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 4,7% (122/2619) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Tecentriq®. Mediana czasu do wystąpienia działania niepożądanego wyniosła 5,1 miesiąca (zakres: 1 dzień do 31,3 miesiąca).
- Nadczynność tarczycy wystąpiła u 1,0% (25/2619) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Tecentriq®. Mediana czasu do wystąpienia działania niepożądanego wyniosła 2,6 miesiąca (zakres: 24 dni do 15,7 miesiąca).
- Niewydolność kory nadnerczy wystąpiła u 0,3% (8/2619) pacjentów, którzy otrzymywali Tecentriq®. Mediana czasu do wystąpienia działania niepożądanego wyniosła 5,5 miesiąca (zakres: 2 dni do 19 miesięcy). Mediana czasu trwania wyniosła 16,8 miesiąca (zakres: 1 dzień do 16,8 miesiąca).
- Niewydolność kory nadnerczy wymagająca zastosowania kortykosteroidów wystąpiła u 0,2% (6/2619) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Tecentriq®.
- Cukrzyca wystąpiła u 0,3% (8/2619) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Tecentriq®. Mediana czasu do wystąpienia działania niepożądanego wynosiła 3,6 miesiąca (zakres 2 dni do 9,9 miesiąca). Cukrzyca była przyczyną zakończenia leczenia produktem Tecentriq® u 3 (<0,1%) pacjentów.
- Zapalenie przysadki wystąpiło u <0,1% (1/2619) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Tecentriq®. Czas do wystąpienia działania niepożądanego wyniósł 13,7 miesiąca.
| Objawowa niedoczynność tarczycy | Objawowa nadczynność tarczycy | |
| Leczenie produktem Tecentriq® i monitorowanie | Wstrzymać podawanie produktu Tecentriq®; rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy w razie potrzeby; TSH i ocena kliniczna co 3-5 dni | Wstrzymać podawanie produktu Tecentriq®; rozpocząć leczenie objawowe obejmujące tyreostatyczny produkt leczniczy wg potrzeby; oznaczać TSH, wolne T3/T4 co 3-5 dni |
| Kortykosteroidy | nie | nie |
| Obserwacja | Powtarzać ocenę co tydzień | Powtarzać ocenę co tydzień |
| W przypadku poprawy: Wznowić leczenie produktem Tecentriq® po uzyskaniu kontroli nad objawami w wyniku terapii zastępczej hormonami tarczycy i przy spadających stężeniach TSH. | W przypadku poprawy: Wznowić leczenie produktem Tecentriq® po uzyskaniu kontroli nad objawami w wyniku terapii tyreostatycznym produktem leczniczym. | |
| Brak poprawy lub pogorszenie: Trwale odstawić Tecentriq® i skierować pacjenta do endokrynologa celem dodatkowego leczenia. | Brak poprawy lub pogorszenie: Trwale odstawić Tecentriq® i skierować pacjenta do endokrynologa celem dodatkowego leczenia. |
TSH - tyreotropina; T3 - trójjodotyronina; T4 - tyroksyna
| Objawowa niewydolność kory nadnerczy (pacjenci z objawami o niewyjaśnionej etiologii powinni zostać przebadani pod kątem chorób przysadki lub nadnerczy) | Hiperglikemia (stopnia 3-4.) lub cukrzycowa kwasica ketonowa (Stopień 3.: Glukoza na czczo >250 500 mg/dl lub >13,9 27,8 mmol/l; wskazana hospitalizacja; Stopień 4.: Glukoza na czczo >500 mg/dl lub >27,8 mmol/l z następstwami zagrażającymi życiu pacjenta) | |
| Leczenie produktem Tecentriq® i monitorowanie | Wstrzymać podawanie produktu Tecentriq®; rozpocząć terapię zastępczą fizjologicznych kortykosteroidów i mineralokortykoidów lub hormonalną terapię zastępczą, w zależności od potrzeb; oznaczanie stężenia TSH, prolaktyny i kortyzolu w godzinach porannych może pomóc w różnicowaniu pomiędzy pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy a pierwotnym procesem dotyczącym przysadki; rozważyć wykonanie odpowiednich badań obrazowych. | Wstrzymać podawanie produktu Tecentriq®; potwierdzić wartość glukozy na czczo, C-peptydu i przeciwciał przeciwinsulinowych; wykonać gazometrię w celu oceny metabolizmu; rozważyć skierowanie pacjenta do endokrynologa. Rozpocząć terapię zastępczą insuliną i postępować zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. |
| Kortykosteroidy | Leczenie dożylnym metyloprednizolonem w dawce początkowej 1-2 mg/kg mc. na dobę, a następnie doustnym prednizonem w dawce 1-2 mg/kg mc. na dobę, gdy objawy ulegną złagodzeniu. | nie |
| Obserwacja | Powtarzać ocenę co 1-3 dni. | Po ustąpieniu hiperglikemii lub DKA, powtarzać ocenę w każdym cyklu oznaczając w sposób losowy stężenie glukozy we krwi i postępując zgodnie z lokalnymi wytycznymi leczenia cukrzycy. |
| W przypadku poprawy do stopnia ≤1.: Stopniowo odstawiać kortykosteroidy w okresie przynajmniej 1 miesiąca; Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do dawki odpowiadającej ≤ 10 mg doustnego prednizonu i stan pacjenta ustabilizuje się w wyniku terapii zastępczej (jeśli będzie ona wymagana). | W przypadku poprawy i stabilizacji glikemii w wyniku terapii zastępczej insuliną: Wznowić podawanie produktu Tecentriq®. | |
| Pogorszenie lub nawrót objawowej niewydolności kory nadnerczy: Trwale odstawić Tecentriq® i skierować pacjenta do endokrynologa celem dodatkowego leczenia. | Brak poprawy lub pogorszenie mimo odpowiedniego postępowania z cukrzycą: Trwale odstawić Tecentriq® i skierować pacjenta do endokrynologa celem dodatkowego leczenia. |
DKA - cukrzycowa kwasica ketonowa; TSH - tyreotropina;
| Zapalenie przysadki Stopień 2-3 (Stopień 2: wskazana umiarkowana nieznaczna interwencja; ograniczenie odpowiedniej do wieku podstawowej codziennej aktywności Stopień 3: stan ciężki lub istotny medycznie, jednak niezagrażający życiu, wskazana hospitalizacja lub przedłużenie hospitalizacji; niepełnosprawność lub ograniczenie możliwości wykonywania podstawowych codziennych czynności pielęgnacyjnych) | Zapalenie przysadki Stopień 4 (Stopień 4: stan zagrażający życiu lub wskazana pilna interwencja) | |
| Leczenie produktem Tecentriq® i monitorowanie | Wstrzymać podawanie produktu Tecentriq®; skonsultować pacjenta endokrynologicznie, monitorować stężenie hormonów przysadki, rozpocząć hormonalną terapię zastępczą w razie potrzeby; wykonać rezonans magnetyczny przysadki. | Trwale odstawić Tecentriq®; skonsultować pacjenta endokrynologicznie, monitorować stężenie hormonów przysadki, rozpocząć hormonalną terapię zastępczą; wykonać rezonans magnetyczny przysadki. |
| Kortykosteroidy | Rozpocząć leczenie dożylnymi steroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub ekwiwalentna dawka innego steroidu). Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie doustnymi kortykosteroidami (prednizon w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub ekwiwalentną dawką innego steroidu). | Rozpocząć leczenie dożylnymi steroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub ekwiwalentna dawka innego steroidu). Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie doustnymi kortykosteroidami (prednizon w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub ekwiwalentną dawką innego steroidu). |
| Obserwacja | Powtarzać ocenę co 1-3 dni. | Powtarzać ocenę codziennie |
| W przypadku poprawy do stopnia ≤1.: Stopniowo odstawiać kortykosteroidy w okresie trwającym co najmniej 1 miesiąc; podawanie produktu Tecentriq|® można wznowić, jeśli nasilenie zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej 10 mg doustnego prednizonu na dobę lub mniejszej. | W przypadku poprawy do stopnia ≤1.: Stopniowo odstawiać kortykosteroidy w okresie trwającym co najmniej 1 miesiąc. | |
| Pogorszenie lub nawrót: Postępować jak z nasileniem w stopniu 4. | Brak poprawy lub pogorszenie: Rozważyć włączenie dodatkowego leku immunosupresyjnego i skierować pacjenta do endokrynologa celem dodatkowego leczenia. |
| OBSERWACJA | LECZENIE | |||
Należy obserwować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów niedoczynności kory nadnerczy oraz cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej, takich jak:
| Objawowa niedoczynność kory nadnerczy | Wstrzymać leczenie z użyciem produktu leczniczego TECENTRIQ®. Podawać dożylnie metyloprednizolon w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę. Po poprawie stanu pacjenta rozpocząć podawanie prednizonu doustnie w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub innego kortykosteroidu w dawce równoważnej. | Cukrzyca typu 1: Hiperglikemia 3. stopnia stężenie glukozy na czczo > 250–500 mg/dl lub > 13,9–27,8 mmol/l | Zdarzenia wszystkich stopni należy leczyć poprzez podawanie insuliny. Wstrzymać leczenie z użyciem produktu leczniczego TECENTRIQ®. Rozpocząć insulinoterapię i leczenie zgodnie z obowiązującymi lokalnie wytycznymi. |
| KONTROLA | ||||
Jeśli nasilenie objawów niedoczynności kory nadnerczy ulegnie zmniejszeniu do ≤ 1. stopnia:
| W przypadku cukrzycy: W sytuacji uzyskania kontroli stanu metabolicznego podczas insulinoterapii wznowić podawanie produktu leczniczego TECENTRIQ®. | |||
IV (intravenous) = dożylnie.
| OBSERWACJA | LECZENIE | |||
| Należy prowadzić obserwację pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów endokrynopatii. Czynność tarczycy należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i okresowo monitorować w czasie podawania produktu leczniczego TECENTRIQ®. | Zapalenie przysadki 2. lub 3. stopnia | Wstrzymać leczenie z użyciem produktu leczniczego TECENTRIQ® Zastosować leczenie z użyciem podawanego dożylnie metyloprednizolonu w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub innego kortykosteroidu w równoważnej dawce, a w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. Po poprawie stanu pacjenta rozpocząć podawanie prednizonu doustnie w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub innego kortykosteroidu w dawce równoważnej. | 4. stopnia zapalenie przysadki | Trwale przerwać (zakończyć) leczenie produktem leczniczym TECENTRIQ® |
| KONTROLA | ||||
| Zapalenie przysadki 2. lub 3. stopnia | Podawanie produktu leczniczego TECENTRIQ® można wznowić, gdy nasilenie objawów ulegnie zmniejszeniu do poziomu ≤ 1. stopnia w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie obniżona do ≤ 10 mg prednizonu doustnie lub innego kortykosteroidu w dawce równoważnej na dobę oraz jeśli stan pacjenta podczas terapii zastępczej (jeśli wymagana) jest stabilny. | 4. stopnia zapalenie przysadki | W przypadku zmniejszenia nasilenia zdarzenia do ≤ 1. stopnia:
| |
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym
- Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu było obserwowane u pacjentów leczonych produktem Tecentriq®.
- Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu (patrz poniżej).
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu
Objawy przedmiotowe i podmiotowe:
- Ból głowy
- Zmiany stanu psychicznego, splątanie, zmiany lub zaburzenia świadomości
- Światłowstręt
- Napad padaczkowy
- Zaburzenia funkcji ruchowych i czuciowych
- Podrażnienie opon, sztywność karku
- Zapalenie opon wystąpiło u 0,1% (3/2619) pacjentów, którzy otrzymywali Tecentriq®. Czas do wystąpienia działania niepożądanego wahał się od 15 do 16 dni. Czas trwania wahał się od 14 dni do 3,4 miesiąca. Wszyscy trzej pacjenci wymagali leczenia kortykosteroidami i zaprzestali przyjmowania produktu Tecentriq®.
- Zapalenie mózgu wystąpiło u <0,1% (2/2619) pacjentów, którzy otrzymywali Tecentriq®. Czas do wystąpienia działania niepożądanego wyniósł 14 i 16 dni. Jeden z pacjentów wymagał przyjmowania kortykosteroidów. Zapalenie mózgu było przyczyną zakończenia stosowania produktu Tecentriq® u 1 (<0,1%) pacjenta.
| Zapalenie opon i mózgu o podłożu immunologicznym | |
| Leczenie produktem Tecentriq® i monitorowanie | Trwale odstawić Tecentriq®; pilnie wykonać TK lub MRI mózgu, nakłucie lędźwiowe; codzienna ocena stanu klinicznego (wykluczyć zaburzenia metaboliczne i gospodarki elektrolitowej, etiologię zakaźną, progresję nowotworu złośliwego lub zespoły paranowotworowe) |
| Kortykosteroidy | Leczyć dożylnymi kortykosteroidami (1-2 mg/kg mc. metyloprednizolonu lub równoważnego kortykosteroidu na dobę), a następnie doustnymi kortykosteroidami (prednizonem w dawce 1-2 mg/kg mc. lub równoważnym kortykosteroidem na dobę) po uzyskaniu poprawy. |
| Obserwacja | Powtarzać ocenę co 1-3 dni |
| Jeśli nastąpi poprawa do stopnia ≤ 1.: Stopniowo odstawiać steroidy w okresie trwającym co najmniej 1 miesiąc. | |
| Brak poprawy po 48 godzinach: Rozważyć włączenie dodatkowego leku immunosupresyjnego i skierować pacjenta do neurologa w celu dodatkowego leczenia. |
TK - tomografia komputerowa; MRI - rezonans magnetyczny
Neuropatie o podłożu immunologicznym
- Zespół miasteniczny/myasthenia gravis i zespół Guillaina-Barrégo były obserwowane u pacjentów leczonych produktem Tecentriq®.
- Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów neuropatii o podłożu immunologicznym (patrz ramka poniżej).
Zaburzenia nerwów ruchowych i czuciowych
Objawy przedmiotowe i podmiotowe:
- Osłabienie mięśni (w tym mięśni gałki ocznej)
- Męczliwość
- Trudności z połykaniem
- Parestezje lub zmiany czucia
- Porażenie wstępujące lub postępujące
- Osłabienie mięśni oddechowych
- Podrażnienie opon, sztywność karku
- Neuropatie, w tym zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna wystąpiła u 0,2% (5/2619) pacjentów, którzy otrzymywali Tecentriq®. Mediana czasu do wystąpienia działania niepożądanego wyniosła 7 miesięcy (zakres: 20 dni do 8,1 miesiąca). Mediana czasu trwania neuropatii o podłożu immunologicznym wyniosła 4,6 miesiąca (1+ dni do 8,3+ miesiąca; + oznacza wartość uciętą).
- Zespół Guillaina-Barrégo był przyczyną zakończenia stosowania leku Tecentriq® u 1 (<0,1%) pacjenta. Zespół Guillaina-Barrégo wymagający podania kortykosteroidów wystąpił u <0,1% (2/2619) pacjentów.
- Miastenia (miastenia gravis) wystąpiła u <0,1% (4/6000) pacjentów, którzy w badaniach klinicznych z powodu różnych typów nowotworów, otrzymywali produkt Tecentriq®. Czas do wystąpienia tego działania niepożądanego wahał się od 20 dni do 4 miesięcy. U tych wszystkich 4 pacjentów trwale odstawiono produkt leczniczy Tecentriq®. Miastenia/zespół miasteniczny wymagający zastosowania kortykosteroidów wystąpił u <0,1% (3/6000) pacjentów.
| Myasthenia Gravis, zespół miasteniczny, zespół Guillaina-Barrégo (pacjentów należy diagnozować w kierunku grasiczaka i na obecność zespołów paranowotworowych, które mogą objawiać się zaburzeniami nerwów ruchowych i czuciowych.) | |
| Leczenie produktem Tecentriq® i monitorowanie | Trwale odstawić Tecentriq®; leczyć zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce;ocena stanu neurologicznego, badanie czynności płuc, auto przeciwciała, nakłucie lędźwiowe, test z podaniem edrofonium, stymulacja nerwów, elektromiografia, stosownie do okoliczności. Rozważyć konsultację neurologiczną. |
| Kortykosteroidy | Zgodnie z wytycznymi leczenia myasthenii gravis i zespołu Guillaina-Barrégo obowiązującymi w danej placówce. Należy rozważyć włączenie kortykosteroidów układowych (w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub ekwiwalentną dawką innego kortykosteroidu). |
| Obserwacja | Powtarzać ocenę codziennie |
| Jeśli nastąpi poprawa do stopnia ≤ 1.: Stopniowo odstawiać kortykosteroidy w okresie trwającym co najmniej 1 miesiąc (jeśli włączono kortykosteroidy). | |
| Brak poprawy po 48 godzinach: Rozważyć włączenie dodatkowego leku immunosupresyjnego i skierować pacjenta do neurologa w celu dodatkowego leczenia. |
Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym
- Przypadki zapalenia trzustki o podłożu immunologicznym oraz wzrostu aktywności amylazy i lipazy w surowicy były obserwowane u pacjentów leczonych produktem Tecentriq®.
- Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących ostre zapalenie trzustki.
- Zapalenie trzustki oraz wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy wystąpił u 0,6% (15/2619) pacjentów, którzy otrzymywali Tecentriq®.
- Mediana czasu do początku działania niepożądanego wyniosła 5,5 miesiąca (zakres: 9 dni do 16,9 miesiąca).
- Mediana czasu trwania zapalenia trzustki o podłożu immunologicznym wyniosła 27 dni (zakres: 1+ dni do 11,2+ miesiąca; + oznacza wartość uciętą).
- Zapalenie trzustki doprowadziło do przerwania leczenia atezolizumabem u 1 (<0,1%) pacjenta.
- Zapalenie trzustki wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u <0,1% (3/2619) pacjentów otrzymujących Tecentriq®.
| CTCAE wg NCI w.4 | Wzrost aktywności amylazy lub lipazy stopnia 3-4. (Stopień 3.: amylaza/lipaza >2,0-5,0 x GGN; Stopień 4.: amylaza/lipaza >5,0 x GGN) | Zapalenie trzustki stopnia 2. lub 3. (Stopień 2.: tylko wzrost aktywności enzymów lub zmiany w badaniu radiologicznym; Stopień 3.: silny ból; wymioty) | Zapalenie trzustki stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; Wskazana pilna interwencja) |
| Leczenie produktem Tecentriq® i monitorowanie | Wstrzymać podawanie produktu Tecentriq®; Codziennie monitorować aktywność amylazy/lipazy | Wstrzymać podawanie produktu Tecentriq®; Leczenie medyczne zapalenia trzustki Codziennie monitorować aktywność amylazy/lipazy i stan kliniczny | Trwale odstawić Tecentriq®; Intensywne leczenie medyczne zapalenia trzustki Codziennie monitorować aktywność amylazy/lipazy i stan kliniczny |
| Kortykosteroidy | Metyloprednizolon dożylnie w dawce 1-2 mg/kg mc. na dobę lub równoważny steroid i zmiana na doustny prednizon w dawce 1-2 mg/kg mc. lub równoważny kortykosteroid na dobę (po złagodzeniu objawów) | Metyloprednizolon dożylnie w dawce 1-2 mg/kg mc. na dobę lub równoważny steroid i zmiana na doustny prednizon w dawce 1-2 mg/kg mc. lub równoważny kortykosteroid na dobę (po złagodzeniu objawów) | Metyloprednizolon dożylnie w dawce 1-2 mg/kg mc. na dobę lub równoważny steroid i zmiana na doustny prednizon w dawce 1-2 mg/kg mc. lub równoważny kortykosteroid na dobę (po złagodzeniu objawów) |
| Obserwacja | Oceniać stan pacjenta co 1-3 dni | Oceniać stan pacjenta co 1-3 dni | Powtarzać ocenę codziennie |
| W przypadku poprawy do stopnia ≤ 1.: Leczenie produktem Tecentriq® można wznowić po uzyskaniu poprawy wartości amylazy i lipazy w surowicy do stopnia 0. lub stopnia 1. w ciągu 12 tygodni oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do ≤ 10 mg doustnego prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu na dobę. | W przypadku poprawy do stopnia ≤ 1.: Leczenie produktem Tecentriq® można wznowić po uzyskaniu poprawy wartości amylazy i lipazy w surowicy do stopnia 0. lub stopnia 1. w ciągu 12 tygodni, lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki i zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do ≤ 10 mg doustnego prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu na dobę. | W przypadku poprawy do stopnia ≤ 1.: Stopniowo odstawiać kortykosteroidy w okresie trwającym co najmniej 1 miesiąc | |
| W przypadku nawrotu: Traktować jak wzrost stopnia 3. lub 4., chyba, że wystąpią przedmiotowe/podmiotowe objawy zapalenia trzustki. | W przypadku nawrotu: Trwale odstawić Tecentriq® i skierować pacjenta do gastroenterologa celem dodatkowego leczenia. | W przypadku pogorszenia: Rozważyć włączenie dodatkowych leków immunosupresyjnych i skierować pacjenta do gastroenterologa celem dodatkowego leczenia. |
Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym
- Podczas leczenia produktem Tecentriq® obserwowano przypadki zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym.
- Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących ostre zapalenie mięśnia sercowego.
Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym
Objawy przedmiotowe i podmiotowe:
- Skrócony oddech
- Zmniejszona tolerancja wysiłku
- Męczliwość
- Ból w klatce piersiowej
- Obrzęk wokół kostek lub obrzęk nóg
- Niemiarowa praca serca
- Omdlenie
- Zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło u <0,1% (2/8 000) pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Tecentriq® w badaniach klinicznych prowadzonych w licznych rodzajach guzów. Czas do wystąpienia zdarzenia wyniósł 18 i 33 dni. Obaj pacjenci wymagali podania kortykosteroidów i zakończyli leczenie produktem Tecentriq®.
| CTCAE wg NCI w.4 | Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 1. Bezobjawowe z odchyleniami w badaniach laboratoryjnych (np. BNP [peptyd natriuretyczny B]) lub nieprawidłowościami w badaniach obrazowych serca | Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 2. Objawy przy łagodnej lub umiarkowanej aktywności lub wysiłku | Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4. Stopnia 3.: Ciężkie, z objawami w spoczynku lub przy minimalnej aktywności/wysiłku, wskazana interwencja Stopnia 4.: Następstwa zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja (np. ciągła terapia dożylna lub mechaniczne wspomaganie hemodynamiki) |
| Leczenie produktem Tecentriq® i monitorowanie | Skierować pacjenta do kardiologa; rozpocząć leczenie zgodne z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce. | Wstrzymać podawanie produktu Tecentriq®; Postępowanie medyczne z zapaleniem mięśnia sercowego skierować pacjenta do kardiologa, codziennie monitorować stan kliniczny | Trwale odstawić Tecentriq®; Agresywne postępowanie medyczne z zapaleniem mięśnia sercowego skierować pacjenta do kardiologa, codziennie monitorować stan kliniczny |
| Kortykosteroidy | Metyloprednizolon w dawce 1-2 mg/kg mc. na dobę dożylnie lub równoważny lek i zmiana na 1-2 mg/kg mc. prednizonu doustnie lub równoważnego kortykosteroidy na dobę (gdy nasilenie objawów ulegnie zmniejszeniu) | Metyloprednizolon w dawce 1-2 mg/kg mc. na dobę dożylnie lub równoważny kortykosteroid i zmiana na 1- 2 mg/kg mc. doustnego prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu na dobę (gdy nasilenie objawów ulegnie zmniejszeniu) | |
| Obserwacja | Oceniać stan pacjenta co 1-3 dni | Oceniać stan pacjenta codziennie | |
| Jeśli nastąpi poprawa do stopnia ≤ 1.: Leczenie produktem Tecentriq® można wznowić, gdy nasilenie zapalenia mięśnia sercowego zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1. w ciągu 12 tygodni lub objawy zapalenia mięśnia sercowego ustąpią, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤ 10 mg doustnego prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu na dobę. | Jeśli nastąpi poprawa do stopnia ≤ 1.: Stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów przez okres co najmniej 1 miesiąca | ||
| W przypadku nawrotu: Trwale odstawić Tecentriq® i skierować pacjenta do kardiologa w celu dodatkowego leczenia. | W przypadku pogorszenia: Rozważyć włączenie dodatkowych leków immunosupresyjnych i skierować pacjenta do kardiologa w celu dodatkowego leczenia. |
| CTCAE wg NCI w.4 | IRR stopnia 2. (wskazane przerwanie wlewu, z wyjątkiem natychmiastowej odpowiedzi na wdrożone leczenie objawowe) | IRR stopnia 3-4. (Stopień 3.: przedłużające się; nawrót objawów po początkowej poprawie; wskazana hospitalizacja; Stopień 4.: następstwa zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja) |
| Leczenie produktem Tecentriq® i monitorowanie | Zmniejszyć prędkość wlewu lub przerwać wlew produktu Tecentriq®; rozpocząć intensywne leczenie objawowe | Zakończyć wlew produktu Tecentriq®; rozpocząć intensywne leczenie, które może obejmować podanie doustnych lub dożylnych leków antyhistaminowych, przeciwgorączkowych, epinefryny, glukokortykosteroidów, leków rozszerzających oskrzela i tlenu |
| Monitorowanie (zdarzenie ostre) | Zgodnie z lokalnie przyjętym protokołem postępowania z IRR | Zgodnie z lokalnie przyjętym protokołem postępowania z IRR; Ocena na oddziale ratunkowym lub w szpitalu |
| Kortykosteroidy | - | Zgodnie z lokalnie obowiązującym postępowaniem medycznym z IRR |
| Obserwacja | Powtarzać ocenę zgodnie z lokalnie przyjętym protokołem postępowania i na zakończenie wlewu | Ocenić stan pacjenta na oddziale ratunkowym lub w szpitalu |
| W przypadku poprawy do stopnia ≤ 1.: Prędkość wlewu w chwili jego wznawiania powinna stanowić połowę prędkości wlewu w chwili wystąpienia działania niepożądanego; W następnym cyklu należy rozważyć doustną premedykację lekiem antyhistaminowym lub przeciwgorączkowym. | Trwale odstawić Tecentriq® | |
| Brak poprawy, pogorszenie lub nawrót: Traktować jak w nasileniu stopnia 3/4. | - |
IRR - reakcja związana z wlewem
Zgłoszenia działań niepożądanych należy przekazywać do: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel. +48 22 49 21 301, fax +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl lub Roche Polska Sp. z o.o., ul. Domaniewska 39 B, 02-672 Warszawa, tel. +48 22 345 18 88, fax +48 22 345 18 74 lub za pomocą formularza zgłoszeniowego znajdującego się pod adresem internetowym www.roche.pl/portal/pl/zglaszanie_dzialan_niepozadanych.
Piśmiennictwo:
1. Charakterystyka produktu leczniczego Tecentriq® z dnia 05.03.2019