LEK. MED. KATARZYNA POGODA, DR N. MED. AGNIESZKA JAGIEŁŁO-GRUSZFELD,  CENTRUM ONKOLOGII–INSTYTUT IM. MARII SKŁODOWSKIEJ-CURIE, WARSZAWA

Pertuzumab z trastuzumabem i docetakselem

Nowy standard 1. linii leczenia chorych na uogólnionego 
HER2-dodatniego raka piersi.

W ciągu ostatnich lat nastąpił znaczny postęp w leczeniu chorych na raka piersi, zwłaszcza w przypadku podtypu wykazującego nadmierną ekspresję lub amplifikację HER2. Wprowadzenie trastuzumabu do leczenia chorych na HER2-dodatniego raka piersi jest powszechnie uważane za milowy krok we współczesnej onkologii [1, 2]. Wyniki leczenia chorych na HER2-dodatniego raka piersi przed erą terapii celowanej były znacznie gorsze (tabela 1).

Obecnie trastuzumab jest zarejestrowany przez European Medicines Agency (EMA) i Food and Drug Administration (FDA) do stosowania w ramach leczenia okołooperacyjnego (neoadiuwantowego i uzupełniającego) oraz paliatywnego. Kolejnym lekiem zarejestrowanym do terapii chorych na rozsianego HER2-
-dodatniego raka piersi jest lapatynib (stosowany w skojarzeniu z kapecytabiną po wcześniejszej terapii antracyklinami, taksoidami i trastuzumabem) [3].

CLEOPATRA

Nową opcję terapeutyczną stanowi połączenie dwóch terapii celowanych z lekiem cytotoksycznym. Podczas kongresu ESMO, który odbył się we wrześniu 2014 r.,
zaprezentowano wyniki ostatecznej analizy czasu przeżycia całkowitego pacjentek biorących udział w badaniu CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) [4]. 
To badanie zakładało zastosowanie w leczeniu pierwszej linii chorych na rozsianego HER2-dodatniego raka piersi nowego połączenia dwóch leków ukierunkowanych molekularnie – pertuzumabu (w ramieniu kontrolnym u chorych stosowano placebo) oraz trastuzumabu z docetakselem.

Pertuzumab (Perjeta®) jest przeciwciałem monoklonalnym, które przyłącza się do II domeny receptora HER2, co zapobiega tworzeniu dimerów z receptorów rodziny HER (w tym najbardziej aktywnego heterodimeru HER2-HER3). Konsekwencją tego działania jest zablokowanie szlaków przekazywania sygnału prowadzących do wzrostu komórek nowotworowych (szlaku kinazy 3-fosfoinozytolowej [PI3K] i szlaku kinazy aktywowanej mitogenami [MAPK]) [5]. Z kolei trastuzumab przyłącza się do IV domeny HER2, blokując szlak przekazywania sygnału i wzrost komórek nowotworowych, jak również zapobiega proteolitycznemu odłączeniu zewnątrz-
komórkowej domeny HER2 [6]. Zarówno pertuzumab, jak i trastuzumab są odpowiedzialne za aktywację układu immunologicznego w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC). Zastosowanie obydwu przeciwciał ma działanie komplementarne, co wykazano zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i wśród chorych poddanych terapii neoadiuwantowej (badanie NeoSphere) [7] i paliatywnej (badanie CLEOPATRA) [8].

W badaniu CLEOPATRA wzięło udział 808 chorych na nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego, HER2-dodatniego raka piersi. Ocenie poddano skuteczność dołączenia pertuzumabu do trastuzumabu z docetakselem (pertuzumab + trastuzumab + docetaksel vs. placebo + trastuzumab + docetaksel). Chore wcześniej mogły stosować jedną linię hormonoterapii z powodu choroby rozsianej, jak również mogły być poddane chemioterapii i/lub terapii trastuzumabem w ramach leczenia okołooperacyjnego, ale musiał upłynąć przynajmniej 
1 rok od jej zakończenia do rozpoznania choroby przerzutowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był niezależnie oceniany czas do progresji choroby (progression-free survival – PFS), a drugorzędowymi punktami: czas przeżycia całkowitego (overall survival – OS), PFS oceniany przez badacza, odsetek obiektywnych odpowiedzi (objective response rate – ORR) oraz bezpieczeństwo terapii. Grupy były zrównoważone pod względem:

– lokalizacji rozsiewu (u 80% chorych występowały przerzuty w narządach miąższowych),

– stanu receptorów steroidowych (w obydwu grupach po 50% chorych na raka piersi wykazującego jednocześnie obecność receptorów ER/PgR),

– stosowania uzupełniającej terapii trastuzumabem (tylko 10% chorych włączonych do badania, z uwagi na krótki okres od rejestracji trastuzumabu w leczeniu uzupełniającym do czasu rozpoczęcia rekrutacji do badania).

Korzyść z terapii

Pierwsze wyniki badania CLEOPATRA dotyczące skuteczności podwójnej blokady HER2 u chorych na rozsianego raka piersi opublikowano w 2012 roku [8]. 
Mediana PFS w ramieniu z pertuzumabem wyniosła 18,5 mies. w porównaniu z 12,4 mies. w grupie placebo (hazard względny [HR] = 0,62, 95% przedział ufności [CI]: 0,51-0,75, p < 0,001). Jednocześnie przeprowadzono analizę okresową dotyczącą OS, wykazując istotną korzyść z terapii pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym. ORR wyniósł 80,2% w grupie z pertuzumabem i 69,3% w ramieniu kontrolnym. Jednocześnie zaobserwowano, że terapia schematem trójlekowym zwiększyła przynajmniej o 5% częstość powikłań, takich jak biegunka, wysypka, zapalenie błon śluzowych, gorączka neutropeniczna, suchość skóry. Do epizodów gorączki netropenicznej doszło tylko w przypadku równoczesnej terapii trzema lekami. Gdy terapię kontynuowano wyłącznie przeciwciałami monoklonalnymi, nie obserwowano już takich zdarzeń. Natomiast powikłania sercowo-naczyniowe pod postacią zaburzeń czynności lewej komory serca częściej wystąpiły w grupie kontrolnej. Zdecydowanie lepsze wyniki leczenia trójlekowym schematem (petruzumab + trastuzumab + docetaksel) były podstawą do zarejestrowania pertuzumabu do leczenia chorych na przerzutowego HER2-dodatniego raka piersi przez EMA (2013 rok) i FDA (2012 rok). FDA zarejestrowała również pertuzumab w przedoperacyjnym leczeniu w oparciu o wyniki badania NeoSphere [7].

Czas przeżycia całkowitego

Podczas tegorocznego kongresu ESMO dr Swain z Medstar Washington Hospital Center, USA, zaprezentowała długo oczekiwane wyniki dotyczące czasu przeżycia całkowitego w badaniu CLEOPATRA. Mediana OS w ramieniu trójlekowym wyniosła 56,5 mies. w porównaniu z 40,8 mies. w ramieniu kontrolnym (HR = 0,68, 95% CI: 0,56-0,84, p = 0,0002) [4]. Potwierdzono także wcześniejsze wyniki w zakresie PFS. Wyraźnie podkreślono bezpieczeństwo nowej terapii, gdyż dłuższy czas obserwacji nie zmienił profilu i częstości działań niepożądanych.

W dotychczas przeprowadzonych badaniach dotyczących 1. linii leczenia u chorych na rozsianego HER2-dodatniego raka piersi nie obserwowano tak dobrych wyników [1, 2]. Prezentowane wyniki spowodowały, że międzynarodowi eksperci uznali schemat złożony z pertuzumabu, trastuzumabu i docetakselu za nowy standard terapii chorych na uogólnionego HER2-dodatniego raka piersi.

Zalecenie to znalazło odzwierciedlenie w niedawno opublikowanych nowych wytycznych Amercian Society of Clinical Oncology (ASCO) [9], National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [10] i 2nd International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC2) opracowanych przez European School of Oncology (ESO) i European Society for Clinical Oncology (ESMO) [11]. Zgodnie z ASCO i NCCN preferowanym schematem w 1. linii leczenia chorych na przerzutowego HER2-dodatniego raka piersi jest pertuzumab z trastuzumabem i taksoidem (docetakselem lub paklitakselem). W konsensusie ABC2 również podwójna blokada anty-HER2 złożona z pertuzumabu i trastuzumabu w połączeniu z lekiem cytotoksycznym jest zalecaną terapią 1. linii.

Referencje

1. Slamon D.J., Leyland-Jones B., Shak S. i wsp., Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2, N Engl. J. Med. 2001; 344: 783-792.

2. Marty M., Cognetti F., Maraninchi D. i wsp., Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group, J. Clin. Oncol. 2005; 23: 4265-4274.

3. Geyer C.E., Forster J., Lindquist D. i wsp., Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer, N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2733-2743.

4. Swain S., Kim S., Cortes J. i wsp., Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). European Society for Medical Oncology (ESMO) 2014 Congress. Abstract 3500.

5. Charakterystyka produktu leczniczego Perjeta.

6. Charakterystyka produktu leczniczego Herceptin.

7. Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H. i wsp., Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomized multicentre, open-label, phase 2 trial, Lancet Oncol. 2012; 13: 25-32.

8. Baselga J., Cortes J., Kim S.B. i wsp., Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer, N. Engl. J. Med. 2012; 366: 109-119.

9. Giordano S.H., Temin S., Kirshner J.J. i wsp., Systemic therapy for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline, J. Clin. Oncol. 2014; 32: 2078-2099.

10. Gradishar W.J., Anderson B.O., Blair S.R. i wsp., Breast cancer version 3.2014. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2014; 12: 542-590.

11. Cardoso F., Costa A., Norton L. i wsp,. ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2), Ann. Oncol. 2014; 25: 1871-1888.