DR ANNA WALASZKOWSKA-CZYŻ, KLINIKA ONKOLOGII I CHIRURGII, EUROPEJSKIE CENTRUM ZDROWIA, OTWOCK

Pertuzumab – nowe możliwości w leczeniu HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi

Streszczenie

Pomimo znacznego postępu w leczeniu nowotworów, przerzutowy rak piersi nadal pozostaje chorobą nieuleczalną. Nadekspresja receptora HER2 (human epidermal growth factor receptor, type 2) występująca u około 20% chorych na raka piersi stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy i wiąże się z bardziej agresywnym przebiegiem choroby [1]. Wciąż poszukiwane są nowe opcje terapeutyczne dla tej grupy chorych. Pojawienie się pertuzumabu, nowego przeciwciała monoklonalnego przeciwko receptorowi HER2, daje szansę na poprawę wyników leczenia.

Wstęp

Rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem u kobiet. Co roku odnotowuje się w Polsce około 16 tysięcy nowych zachorowań. Mimo postępu medycyny i rozwoju nowych metod leczenia u około 50% pacjentek dochodzi do nawrotu choroby, a jedynie 3% z nich przeżywa 10 lat [2].

Specjalną grupą pacjentek są chore, u których stwierdza się nadekspresję receptora HER2 w komórkach nowotworowych. Obejmuje ona około 15-20% przypadków inwazyjnego raka piersi i wiąże się z gorszym rokowaniem i bardziej agresywnym przebiegiem choroby [1].

Wprowadzenie trastuzumabu do praktyki klinicznej stało się przełomem w leczeniu chorych na raka piersi z nadekspresją receptora HER2 i znacząco poprawiło wyniki leczenia w tej grupie chorych. Niestety u większości chorych na HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi dochodzi do wytworzenia oporności na lek i progresji choroby. To skłania badaczy do poszukiwania bardziej skutecznych metod w leczeniu choroby, zaawansowanych terapii ukierunkowanych molekularnie.

Pertuzumab to nowe monoklonalne przeciwciało anty-HER2 hamujące dimeryzację receptora z innymi receptorami rodziny HER i wykazujące komplementarny do trastuzumabu mechanizm działania. Kombinacja dwóch leków ukierunkowanych molekularnie anty-HER2 – trastuzumabu i pertuzumabu jest nową, bardzo obiecującą opcją terapeutyczną w leczeniu pacjentów chorych na raka piersi z nadekspresją receptora HER2 [3].

Rodzina receptorów HER

Rodzina receptorów HER (human epidermal growth factor receptors) obejmuje 4 białka receptorowe o aktywności kinaz tyrozynowych: HER1(EGFR), HER2, HER3 i HER4. Białka te mają znaczenie dla wzrostu komórek nowotworowych, ich przeżywalności, migracji i różnicowania. Posiadają szereg funkcji istotnych z punktu widzenia właściwej sygnalizacji komórkowej. Regulują wzrost, różnicowanie i cykl komórkowy. Każdy z receptorów HER zbudowany jest z domeny zewnątrzkomórkowej, do której przyłącza się ligand (z wyjątkiem HER2, który ulega dimeryzacji niezależnej od ligandu), części przechodzącej przez błonę komórkową i zakotwiczającej w niej receptor oraz domeny wewnątrzkomórkowej o aktywności kinazy tyrozynowej. W organizmie zdrowego, dorosłego człowieka receptory HER2 występują w postaci nieaktywnych monomerów, a ich aktywność jest na bardzo niskim poziomie. Do zaburzeń ekspresji receptorów HER (nadekspresja) dochodzi w chorobach nowotworowych pochodzenia nabłonkowego, czyli rakach. Konsekwencją nadekspresji receptorów HER2 jest ich homo- i/lub heterodimeryzacja.

Dimeryzacja receptora, zależna i niezależna od ligandu, prowadzi do aktywacji domen o aktywności kinazy tyrozynowej, co indukuje silny sygnał mitogenny pobudzający szlaki regulujące zdolność do wzrostu i przeżycia komórki.

Trastuzumab, pertuzumab – mechanizm działania [3]

Trastuzumab to pierwsze przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie receptora HER2. Związanie trastuzumabu z receptorem HER2 prowadzi do nasilenia apoptozy i zahamowania przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych związanych z funkcją receptora HER2. Efektem działania trastuzumabu jest zahamowanie proliferacji komórek guza.Pertuzumab jest pierwszym przedstawicielem nowej klasy leków zwanych inhibitorami dimeryzacji receptora HER (HDI – HER Dimerisation Inhibitors). Jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym opartym na ludzkiej immunoglobulinie IgG1. Wiąże się z domeną zewnątrz-komórkową dimeryzacji (subdomena II) białka receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), dzięki czemu blokuje zależną od ligandu heterodimeryzację receptora HER2 z innymi członkami rodziny HER, w tym EGFR, HER3 i HER4. W rezultacie tego hamuje sygnalizację wewnątrzkomórkową inicjowaną przez ligand za pomocą dwóch głównych szlaków sygnałowych: kinazy aktywowanej mitogenami (MAP) i kinazy 3-fosfoinozytolowej (PI3K). Hamowanie tych szlaków sygnałowych może powodować odpowiednio zatrzymanie wzrostu komórek i apoptozę.

Pertuzumab i trastuzumab wiążą się z odmiennymi regionami HER2 i mają działanie synergistyczne. Zastosowanie tych leków ukierunkowanych molekularnie w terapii skojarzonej pozwala na uzyskanie pełniejszej blokady szlaków sygnałowych związanych z receptorem HER2.

Badanie kliniczne CLEOPATRA [4, 5]

W latach 2008-2010 w 204 ośrodkach w 25 krajach przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie III fazy porównujące skuteczność i bezpieczeństwo pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem wobec placebo z trastuzumabem i docetakselem w leczeniu I linii chorych na HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi uprzednio nieleczonych z powodu choroby zaawansowanej.

Do badania przydzielono losowo 808 chorych na HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi. Leczenie prowadzono do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym był niezależnie oceniany czas przeżycia wolnego od progresji choroby. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite, przeżycie wolne od progresji choroby w ocenie badaczy, odsetek odpowiedzi obiektywnych oraz bezpieczeństwo leczenia.

Pacjenci zakwalifikowani do badania w przeszłości mogli otrzymywać neoadjuwantową lub adjuwantową chemioterapię w skojarzeniu z trastuzumabem. Od zakończenia leczenia adjuwantowego lub neoadjuwantowego do rozpoznania przerzutowego raka piersi musiało upłynąć co najmniej 12 miesięcy. Przed randomizacją pacjenci mogli otrzymać jedną terapię hormonalną z powodu przerzutowego raka piersi. Kryterium wykluczającym z badania była obecność przerzutów w OUN, wcześniejsza chemioterapia z powodu przerzutowego raka piersi, ekspozycja na wyższą niż 360 mg/m² dawkę kumulacyjną antracyklin, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca poniżej 50% w trakcie wcześniejszej terapii trastuzumabem lub po niej.

Chore otrzymały dawkę nasycającą trastuzumabu 8 mg/kg m.c., a następnie dawkę podtrzymującą, wynoszącą 6 mg/kg m.c. co 3 tyg. Docetaksel podawany był co 3 tyg. w dawce początkowej 75 mg/m² powierzchni ciała; dawka mogła być zwiększona do 100 mg/m²powierzchni ciała według uznania badaczy, jeśli profil działań niepożądanych był akceptowalny. Pertuzumab lub placebo podawano w ustalonej dawce nasycającej wynoszącej 840 mg, a następnie 420 mg co 3 tyg.

Badania oceniające odpowiedź na leczenie (zgodnie z kryteriami RECIST) oraz oceniające wydolność mięśnia serca były wykonywane co 9 tyg.

Wyniki:

Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wyniosła 12,4 miesiąca w grupie kontrolnej w porównaniu z 18,5 miesiąca w grupie z pertuzumabem (współczynnik ryzyka wystąpienia progresji lub zgonu HR = 0,62; 95% CI: 0,51-0,75; 
p < 0,001) (Ryc. 2). 

Profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach, bez nasilenia zaburzeń czynności skurczowej lewej komory serca. Gorączka neutropeniczna i biegunka w stopniu zaawansowania klinicznego 3 lub większym występowały częściej w grupie z pertuzumabem niż w grupie kontrolnej.

Do czasu przeprowadzenia analizy etapowej (maj 2012) odnotowano 267 zgonów, co stanowiło 69% (267 z 385) wcześniej zaplanowanej całkowitej liczby zdarzeń koniecznej do przeprowadzenia końcowej analizy badania. Mediana czasu obserwacji chorych wyniosła 30,1 miesiąca w grupie placebo i 29,7 miesiąca w grupie z pertuzumabem.

Mediana przeżycia całkowitego w grupie placebo wyniosła 37,6 miesiąca (95% CI: 34,3-NE [niemożliwe do oszacowania]) i nie została osiągnięta (95% CI: 42,4-NE) w grupie z pertuzumabem. Stwierdzono wczesną separację krzywych Kaplana-Meiera przypisanych do stosowanego leczenia i efekt ten utrzymywał się w czasie. Odsetki przeżycia całkowitego szacowane za pomocą metody Kaplana-Meiera po 1. roku, 2 i 3 latach w grupie placebo wobec grupy pertuzumabu wyniosły odpowiednio 89,0% (95% CI: 85,9-92,1) wobec 94,4% (91,8-96,5), 69,4% (64,7-74,1) wobec 80,7% (76,7-84,6) i 50,4% (43,8-57,1) wobec 65,8% (59,8-71,7) (Ryc. 3).

Liczba zgonów w grupie placebo była większa od tej, którą stwierdzono w grupie poddanej terapii pertuzumabem (154 [38%] z 406 wobec 113 [28%] z 402; HR = 0,66, 95% CI: 0,52-0,84; p = 0,0008).

W grupie z pertuzumabem obserwowano istotną korzyść w przeżyciu całkowitym w porównaniu z grupą placebo.

Profil bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych był podobny w obu grupach badania. Działania niepożądane, takie jak łysienie, biegunki, zapalenie błon śluzowych, neutropenia, występowały nieznacznie częściej (5%) w grupie pacjentów leczonych pertuzumabem.

Zaburzenia czynności skurczowej lewej komory mięśnia serca w każdym stopniu występowały częściej w grupie pacjentów z placebo niż pacjentów z pertuzumabem (8,3% vs 4,4%). Odsetek pacjentów, którzy zmarli na skutek powikłań podczas leczenia, był podobny w obu grupach badania, 2,5% w grupie kontrolnej oraz 2,0% w grupie z pertuzumabem.

Podsumowanie:

1. Nadekspresja receptora HER2 u pacjentek z rakiem piersi wiąże się z bardziej agresywnym przebiegiem choroby i gorszym rokowaniem [1].

2. Pojawienie się leków ukierunkowanych molekularnie (trastuzumab) znamiennie poprawiło wyniki leczenia w tej grupie chorych [4, 5].

3. Pertuzumab jest nowym przeciwciałem monoklonalnym ukierunkowanym na receptor HER2 – pierwszym przedstawicielem nowej klasy leków, tzw. inhibitorów dimeryzacji receptora HER2 [3].

4. Wyniki badania III fazy (CLEOPATRA) potwierdziły znamienne statystycznie wydłużenie mediany PFS i istotne statystyczne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego [4, 5].

5. Skojarzenie pertuzumabu, trastuzumabu i docetakselu w leczeniu I linii chorych na przerzutowego raka piersi z nadekspresją receptora HER2 jest nową, bardzo obiecującą opcją terapeutyczną [4, 5].

Referencje

1. De Mattos-Arruda L., Adv Ther 2013; 30: 645-658.

2. Krzakowski M. i wsp., Onkologia w praktyce klinicznej 2013, tom 9; supl. B, 213.

3. Keating G.M., Drugs 2012; 72: 353-360.

4. Baselga J. i wsp., N. Engl. J. Med. 2012; 366: 109-119.

5. Swain S.M. i wsp., Lancet Oncol. 2013; 14: 461-471.