Mechanizm działania: MabThera®

MabThera (rytuksymab) to chimeryczne przeciwciało monoklonalne anty-CD20, które stanowi podstawę terapii nowotworów limfocytów B, w tym również chłoniaków grudkowych (ang. follicular lymphoma, FL) (1). Rytuksymab (zarejestrowany w 1997 r.) jest glikozylowaną immunoglobuliną składającą się z łańcuchów ciężkich klasy IgG oraz łańcuchów lekkich κ. Produkowany jest przez transfektomy, które powstały w wyniku wprowadzenia do komórek jajnika chomika chińskiego specjalnego wektora obejmującego geny części zmiennych obu rodzajów łańcuchów pochodzących z przeciwciała mysiego 2B8, a także stałe sekwencje człowieka (7). Antygen CD20 to białko powierzchniowe komórek pre-B oraz dojrzałych limfocytów B, niewystępujące na komórkach prekursorowych wcześniejszych linii ani na komórkach plazmatycznych (8). Dzięki temu podczas terapii organizm nie traci całkowicie odpowiedzi humoralnej, a liczba limfocytów B powraca do wartości prawidłowych w ciągu niespełna roku (9).

Rytuksymab uaktywnia mechanizmy odpornościowe, które prowadzą do śmierci komórek docelowych. Głównym mechanizmem działania jest cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ang. Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity, ADCC) oraz aktywacja układu dopełniacza (4). Rytuksymab aktywuje dopełniacz drogą klasyczną. Jego fragment Fc wiąże składową C1q, co uruchamia całą kaskadę reakcji prowadzącą do utworzenia kompleksu atakującego błonę C5b-9 (MAC). Tworzy on w błonie komórkowej kanał, przez który z komórki wypływają jony, ATP i substancje odżywcze, a wnikają: woda, czynniki bakteriobójcze (np. lizozym) oraz antybiotyki, co w efekcie kończy się lizą komórki (10).

Cytotoksyczność  komórkowa zależna od przeciwciał rytuksymabu polega na wiązaniu antygenu, co skutkuje aktywacją komórek efektorowych receptora dla fragmentu FC przeciwciała. Komórki efektorowe, np. monocyty, makrofagi, neutrofile, eozynofile lub komórki NK (ang. natural killer), niszczą komórki docelowe, fagocytując je albo uwalniając enzymy cytolityczne ze swoich ziarnistości. Fragment Fc rytuksymabu jest rozpoznawany przez receptory z rodziny FcgR, wśród których wyróżnia się obecnie 4 typy: FcgRI (CD64), FcgRIIA, B i C (CD32), FcgRIII (CD16) oraz FcgRIV (CD16b). Wszystkie te receptory aktywują komórkę efektorową, oprócz receptora FcgRIIB, który przekazuje sygnał supresyjny, głównie limfocytom B (10).

Rytuksymab modyfikuje także ekspresję czynników antyapoptycznych, dzięki czemu może indukować samobójczą śmierć nowotworowych limfocytów B (4). Uwrażliwia również komórki na apoptozę poprzez hamowanie ekspresji białka Bcl-2 (10).

Biologiczne efekty działania rytuksymabu obejmują hamowanie proliferacji komórek oraz indukowanie apoptozy i makroautofagii, jak również zwiększenie wrażliwości na chemio- i radioterapię (4), ponieważ rytuksymab wykazuje działanie synergistyczne z wieloma chemioterapeutykami (10).

Piśmiennictwo:

1. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, Schmitz N, Lengfelder E, Schmits R, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005;106(12):3725-32.

2. Hochster H, Weller E, Gascoyne RD, Habermann TM, Gordon L, Ryan T, et al. Maintenance rituximab after cyclophosphamide, vincristine, and prednisone prolongs progression-free survival in advanced indolent lymphoma: results of the randomized phase III ECOG1496 Study. J Clin Oncol. 2009;27(10):1607-14.

3. Salles G, Seymour JF, Offner F, López-Guillermo A, Belada D, Xerri L, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011;377(9759):42-51.

4. Bezombes C, Fournié JJ, Laurent G. Direct effect of rituximab in B-cell-derived lymphoid neoplasias: mechanism, regulation, and perspectives. Mol Cancer Res. 2011;9(11):1435-42.

5. Salar A, Avivi I, Bittner B, Bouabdallah R, Brewster M, Catalani O, et al . Comparison of subcutaneous versus intravenous administration of rituximab as maintenance treatment for follicular lymphoma: results from a two-stage, phase IB study. J Clin Oncol. 2014;32(17):1782-91.

6. Weiner GJ. Rituximab: mechanism of action. Semin Hematol. 2010;47(2):115-23.

7.  Reff ME, Carner K, Chambers KS, Chinn PC, Leonard JE, Raab R, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood. 1994;83(2):435-45.

8. Stanglmaier M, Reis S, Hallek M. Rituximab and alemtuzumab induce a nonclassic, caspase-independent apoptotic pathway in B-lymphoid cell lines and in chronic lymphocytic leukemia cells. Ann Hematol. 2004;83(10):634-45.

9. Leandro MJ, Cambridge G, Ehrenstein MR, Edwards JC. Reconstitution of peripheral blood B cells after depletion with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54(2):613.620.

10. Bil, J Winiarska M, Molecular mechanisms of the therapeutic activity of rituximab the monoclonal antibody against CD20 antigen. Postępy biologii komórki 2007;34(2):335-359