Skuteczność
Badanie EMILIA
Randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie III fazy dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa trastuzumabu emtanzyna (T-DM1) w porównaniu z kapecytabina + lapatynib u pacjentek z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, które otrzymały wcześniej leczenie oparte na trastuzumabie
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00829166
q3w – co 3 tygodnie, p.o. – doustnie, bid – dwa razy na dobę, qd – raz na dobę
Punkty końcowe
- Pierwszorzędowe punkty końcowe:
Przeżycie wolne od progresji (PFS, oceniane przez niezależny komitet)
Przeżycie całkowite (OS)
Bezpieczeństwo i tolerancja
- Główne drugorzędowe punkty końcowe:
przeżycie wolne od progresji choroby w ocenie badaczy
odsetek obiektywnych odpowiedzi (CR+PR)
odsetek chorych z korzyściami klinicznymi (zdefiniowanymi jako CR+PR+SD po 6 miesiącach od randomizacji)
czas trwania odpowiedzi
czas do niepowodzenia leczenia (czas od randomizacji do przerwania leczenia niezależnie od przyczyny)
czas do nasilenia objawów klinicznych
Skuteczność
Analiza końcowa OS po wykluczeniu pacjentów, którzy przeszli z grupy kontrolnej do grupy z lekiem Kadcyla®
HR - ryzyko względne; CI - przedział ufności
Czas przeżycia wolnego od progresji (PFS)
HR – ryzyko względne; CI – przedział ufności
Data odcięcia danych do analizy: 14 styczeń 2012r.
Bezpieczeństwo
Zdarzenia niepożądane ogółem
Cap + Iap (n = 488)
T-DM1 (n= 490)
AEs wszystkich stopni, n (%)
477 (97.7)
470 (95.9)
AEs stopnia ≥ 3, n (%)
278 (57.0)
200 (40.8)
AEs prowadzące do przerwania jakiegokoliwek leku ze schematu badania, n (%)
52 (10.7)
29 (5.9)
AEs prowadzące do śmierci w ciągu 30 dni od ostatniej dawki leku w badaniu, n (%)*
4 (0.8)
1 (0.2)
*Cap + lap: choroba wieńcowa, niewydolność wielonarządowa, śpiączka i wodogłowie T-DM1: encefalopatia metaboliczna
AE, adverse event - zdarzenie niepożądane
Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783–1791 (supplementary material available with the publication online); Verma S, et al. ESMO 2012 (Abstract LBA12; oral presentation).
Niehematologiczne działania niepożądane ≥3. stopnia występujące z częstością ≥2%
Cap + Iap (n = 488)
T-DM1 (n= 490)
AE, %
Wszystkie stopnie | Stopień ≥ 3
Wszystkie stopnie | Stopień ≥ 3
Biegunka
79.7 | 20.7
13.3 | 1.6
Zaspół ręka-stopa
58.0 | 16.4
1.2 | 0.0
Wymioty
29.3 | 4.5
19.0 | 0.8
Hipokalemia
8.6 | 4.1
8.6 | 2.2
Zmęczenie
27.9 | 3.5
35.1 | 2.4
Nudności
44.7 | 2.5
39.2 | 0.8
Zapalenie błon śluzowych
19.1 | 2.3
6.7 | 0.2
Podwyższony poziom AST/zwiększenie aktywności AspAT
9.4 | 0.8
22.4 | 4.3
Podwyższony poziom ALT
8.8 | 1.4
16.9 | 2.9
Verma S i wsp. N Engl J Med 2012; 367(19): 1783–1791.
Hematologiczne działania niepożądane
Cap + Iap (n = 488)
T-DM1 (n= 490)
AE, %
Wszystkie stopnie | Stopień 3 | Stopień 4
Wszystkie stopnie | Stopień 3 | Stopień 4
Neutropenia
8.6 | 3.5 | 0.8
5.9 | 1.6 | 0.4
Gorączka neutropeniczna
1.0 | 0.4 | 0.6
0.0 | 0.0 | 0.0
Niedokrwistość
8.0 | 1.6 | 0.0
10.4 | 2.7 | 0.0
Małopłytkowość
2.5 | 0.0 | 0.2
28.0 | 10.4 | 2.4
Verma S i wsp. N Engl J Med 2012; 367(19): 1783–1791.
Badanie Th3resa
Randomizowane, wieloośrodkowe, dwuramienne, otwarte badanie III fazy, mające na celu ocenę skuteczności trastuzumabu emtanzyny w porównaniu z leczeniem wybranym przez lekarza u pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, które otrzymały co najmniej dwa wcześniejsze schematy terapii ukierunkowanej na HER2.
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00829166
Schemat
Krop IE i wsp. Lancet Oncol 2017; 18: 743–754.
Krop IE i wsp. Lancet Oncol 2014; 15: 689-699.
Punkty końcowe
Pierwszorzędowe punkty końcowe: PFS w ocenie badacza, OS
Główne drugorzędowe punkty końcowe: ORR, bezpieczeństwo
Skuteczność
Analiza końcowa przeżycia całkowitego (OS)
HR – ryzyko względne; CI – przedział ufności
Czas przeżycia wolnego od progresji (PFS)
HR – ryzyko względne; CI – przedział ufności
Bezpieczeństwo
Zdarzenia niepożądane ogółem
Zdarzenia niepożądane, n (%)
TPC (n = 184*)
T-DM1 (n=403*)
AEs wszystkich stopni
163 (88.6)
377 (93.5)
AEs ≥3 stopnia‡
80 (43.5)
130 (32.3)
Ciężkie zdarzenia niepożądana (SAEs)
38 (20.7)
74 (18.4)
AEs prowadzące do zakończenia leczenia§
20 (10.9)
27 (6.7)
AEs prowadzące do redukcji dawki
36 (19.6)
38 (9.4)
LVEF <50% i ≤15% obniżenie od wartości wyjściowych|
2 (1.1)
6 (1.5)
* Jeden pacjent zrandomizowany do ramienia TPC otrzymał przez pomyłkę 2 cykle T-DM1; pacjent ten został włączony do analizy bezpieczeństwa do ramienia T-DM1.
‡ AEs 5. stopnia: TPC, 1.6% (n = 3); T-DM1, 1.2% (n = 5). Trzy uznano za związane z T-DM1: encefalopatia wątrobowa, krwotok podpajęczynówkowy i zapalenie płuc. Jedno uznano za związane z TPC: niekardiogenny obrzęk płuc.
§ For any study drug – dla każdego badanego leku.
| U żadnego pacjenta nie wystąpiło obniżenie LVEF <40%.
AE, adverse event - zdarzenie niepożądane; LVEF, left ventricular ejection fraction - frakcja wyrzutowa lewej komory; TPC, treatment of physician's choice - leczenie z wyboru lekarza
Krop IE, et al. Lancet Oncol 2014; 15:689-99; Wildiers H, et al. ECC 2013 (Abstract 15; oral presentation).
Zdarzenia niepożądane≥3 stopnia, występujące u 2% pacjentów w każdym ramieniu badania*
TPC (n = 184)‡
T-DM1 (n = 403)‡
Wszystkie stopnie | Stopień ≥3
Wszystkie stopnie | Stopień ≥3
AEs niehematologiczne, n (%)
Biegunka
40 (21.7) | 8 (4.3)
40 (9.9) | 3 (0.7)
Ból brzucha
23 (12.5) | 5 (2.7)
26 (6.5) | 5 (1.2)
Zwiększenie aktywności AST
10 (5.4) | 4 (2.2)
34 (8.4) | 9 (2.2)
Zmęczenie
46 (25.0) | 4 (2.2)
109 (27.0) | 8 (2.0)
Osłabienie
29 (15.8) | 4 (2.2)
63 (15.5) | 4 (1.0)
Zapalenie tkanki podskórnej
6 (3.3) | 4 (2.2)
5 (1.2) | 2 (0.5)
Zatorowość płucna
4 (2.2) | 3 (2.2)
2 (0.5) | 2 (0.5)
Duszność
17 (9.2) | 3 (1.6)
40 (9.9) | 8 (2.0)
AEs hematologiczne, n (%)
Neutropenia
40 (21.7) | 29 (15.8)
22 (5.5) | 10 (2.5)
Gorączka neutropeniczna
7 (3.8) | 7 (3.8)
1 (0.2) | 1 (0.2)
Niedokrwistość
19 (10.3) | 5 (2.7)
36 (8.9) | 11 (2.7)
Leukopenia
11 (6.0) | 5 (2.7)
3 (0.7) | 1 (0.1)
Małopłytkowość
6 (3.3) | 3 (1.6)
61 (15.1) | 19 (4.7§)
Słownik medyczny (MedDRA). ‡ Jeden pacjent przydzielony losowo do grupy wybranej przez lekarza przez pomyłkę otrzymał dwa cykle trastuzumabu emtanzyny. § Krwotok podpajęczynówkowy stopnia 5. zgłoszono u jednego pacjenta z małopłytkowością stopnia 4.; Krwotok z guza stopnia 4. zgłoszono u jednego pacjenta z małopłytkowością stopnia 3. Częstość występowania krwotoków stopnia ≥3 dowolnego typu wynosiła 2,2% (T-DM1) i 0,5% (TPC).
Krop IE, et al. Lancet Oncol 2014; 15:689-99; Wildiers H, et al. ECC 2013 (Abstract 15; oral presentation).
Aktualna Charakterystyka Produktu Leczniczego Kadcyla znajduje się na stronie www.roche.pl
Dodatkowa informacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania produktu Kadcyla u pacjentek w ciąży:Jeśli podczas stosowania produktu Kadcyla lub w czasie 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku dojdzie do zapłodnienia, należy niezwłocznie powiadomić Roche Polska Sp. z o.o., ul. Domaniewska 28, 02-672 Warszawa, tel. +48 22 345 18 88, fax +48 22 345 18 74 lub za pomocą formularza zgłoszeniowego znajdującego się pod adresem internetowym www.roche.pl/portal/pl/zglaszanie_dzialan_niepozadanych. Dodatkowe informacje będą zbierane w czasie trwania ciąży oraz pierwszego roku życia niemowlęcia. Umożliwi to firmie Roche lepsze poznanie bezpieczeństwa terapii produktem Kadcyla oraz przekazanie odpowiednich danych odnośnym władzom, przedstawicielom zawodów medycznych oraz pacjentom.
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii koniugatem trastuzumabem emtanzyna oraz przez 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki koniugatu trastuzumab emtanzyna. Mężczyźni lub ich partnerki powinni również stosować skuteczne metody antykoncepcji.
Ciąża Brak danych dotyczących stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Trastuzumab, składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, może powodować uszkodzenie lub zgon płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu, u dzieci kobiet ciężarnych poddanych tej terapii stwierdzono przypadki małowodzia, niektóre z nich prowadzące do śmiertelnej hipoplazji płuc. Wyniki badań na zwierzętach z wykorzystaniem majtanzyny, ściśle powiązanym związkiem chemicznym tej samej klasy majtanzynoidu co DM1, sugerują, że DM1, cytotoksyczny składnik koniugatu trastuzumab emtanzyna, hamujący mikrotubule, może wykazywać działanie teratogenne i potencjalnie embriotoksyczne. Nie zaleca się stosowania koniugatu trastuzumab emtanzyna u kobiet w ciąży. Kobiety przed zajściem w ciążę powinny zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu. Natomiast chore, które zaszły w ciążę, powinny natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli kobietę ciężarną poddaje się terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna, zaleca się ścisłe monitorowanie przez wielodyscyplinarny zespół.
Karmienie piersią Nie ustalono, czy trastuzumab emtanzyna przenika do mleka matki. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka kobiecego i ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety powinny przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna. Pacjentki mogą rozpocząć karmienie piersią po 7 miesiącach od zakończeniu leczenia.
Płodność Nie przeprowadzono badań z zakresu zaburzeń płodności i toksyczności rozwoju u chorych leczonych koniugatem trastuzumab emtanzyna.
M-PL-00002068