Skuteczność leku Ocrevus

Okrelizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest selektywnie skierowane przeciwko limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych i komórkach plazmatycznych. Zdolność odnowy limfocytów B i wcześniejszej odporności humoralnej zostają zachowane. Ponadto, odporność wrodzona i całkowita liczba limfocytów T nie są zmienione. Okrelizumab jest podawany we wlewie dożylnym co 6 miesięcy. Pierwszą dawkę podaje się w postaci dwóch wlewów po 300 mg w odstępie 2 tygodni. Kolejne dawki podawane są w jednorazowych wlewach po 600 mg¹.

Ocrevus® - pierwszy lek wykazujący skuteczność zarówno w rzutowych postaciach SM, jak i pierwotnie postępującej postaci SM

Rejestracja w UE opiera się na danych pochodzących z trzech rejestracyjnych badań klinicznych III fazy należących do programu badań ORCHESTRA, obejmujących 2388 pacjentów, w których spełniono pierwszorzędowe punkty końcowe oraz niemal wszystkie kluczowe drugorzędowe punkty końcowe badań¹.

Rzutowe postacie SM

OPERA I i OPERA II²

Cel badania:

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa okrelizumabu w porównaniu z IFN β-1a u chorych z rzutowymi postaciami postacią

Pierwszorzędowy punkt końcowy:

Roczny wskaźnik rzutów (ARR) po 96 tygodniach

Główne drugorzędowe punkty końcowe:

• 12- i 24-tygodniowa potwierdzona progresja niesprawności (CDP)
• Liczba zmian widocznych w T1 wzmacniających się po podaniu gadolinu  (Gd+) (w 24, 48 i 96 tygodniu)
• Liczba nowych i/lub powiększających się zmian w sekwencji T2 (w 24, 48 i 96 tygodniu)

Plan badania^2,4:

UWAGA!

▼ Produkt leczniczy jest dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Zgłoszenia działań niepożądanych należy przekazywać do: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel. +48 22 49 21 301, fax +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl lub Roche Polska Sp. z o.o., ul. Domaniewska 39 B, 02-672 Warszawa, tel. +48 22 345 18 88, fax +48 22 345 18 74 lub za pomocą formularza zgłoszeniowego znajdującego się pod adresem internetowym www.roche.pl/portal/pl/zglaszanie_dzialan_niepozadanych.

Czas do 24-tygodniowej CDP

Analiza 24-tygodniowa²:

• Analiza czasu do wystąpienia 24-tygodniowej progresji niesprawności wykazała wydłużenie czasu do wystąpienia progresji  niesprawności o >4 tygodnie w grupie otrzymującej okrelizumab wobec grupy otrzymującej IFN β-1a
• Ryzyko 12-tygodniowej progresji niesprawności było o 40% niższe w grupie otrzymującej okrelizumab wobec grupy IFN β-1a

III.                    Drugorzędowy punkt końcowy - liczba zmian wzmacniających się po Gd w sekwencji T1 w 24, 48 i 96 tygodniu²

*Skorygowany = obliczony metodą negatywnej regresji dwumianowej i skorygowany o wyjściowe zmiany widoczne w T1 Gd+ (ich obecność lub brak), wyjściowy wynik w skali EDSS (<4,0 względem ≥4,0) i region geograficzny (USA względem pozostałe kraje).

  EDSS - rozszerzona skala niesprawności; Gd+ - zmiana wzmacniająca się po podaniu gadolinu; IFN - interferon; MRI - rezonans magnetyczny.

Bezwzględna liczba zmian w obrazie MRI wzmacniających się po podaniu gadolinu w obu badaniach OPERA i we wszystkich punktach oceny była niższa o ponad 90% w grupie otrzymującej okrelizumab w stosunku do grupy otrzymującej IFN β-1a

IV.                    Drugorzędowy punkt końcowy:  liczba nowych i/lub powiększających się zmian w sekwencji T2 w 24, 48 i 96 tygodniu

Liczba nowych i/lub powiększających się zmian w obrazie MRI oraz wzmacniających się po podaniu gadolinu w obu badaniach OPERA i we wszystkich punktach oceny była znamiennie niższa w grupie otrzymującej okrelizumab w stosunku do grupy otrzymującej IFN β-1a, a po tygodniu 48. i 96. była niższa o ponad 90%.

V.                    Zdarzenia niepożądane

Podczas 2-letniej obserwacji pacjentów w badaniach OPERA wskaźniki zaobserwowanych działań niepożądanych w grupie otrzymującej okrelizumab był podobny do wskaźnika obserwowanego w grupie otrzymującej wysokie dawki IFN β-1a

W żadnej z grup nie zgłoszono przypadków infekcji oportunistycznych

PODSUMOWANIE:

Dane z dwóch identycznych badań III fazy prowadzonych w rzutowych postaciach SM (badania OPERA I i OPERA II) wykazały, że:

• okrelizumab znamiennie skuteczniej redukuje liczbę rzutów choroby oraz z istotnie spowalnia  progresję choroby w porównaniu z IFN β-1a (Rebif®) w dwuletnim okresie leczenia kontrolowanego²
• okrelizumab w porównaniu z IFN β-1a istotnie wydłuża czas do progresji niesprawności oraz  zwiększa szanse na brak aktywności choroby u pacjentów (ang. no evidence of disease activity - NEDA; zmiany w mózgu, rzuty lub pogorszenie niesprawności)²
• odsetek zdarzeń niepożądanych w grupie otrzymującej okrelizumab jest podobny do grupy otrzymującej IFN β-1a²

Pierwotnie postępująca postać SM

Oratorio³

Cel badania:

Ocena skuteczności leczenia okrelizumabem, w porównaniu z placebo u pacjentów chorujących na pierwotnie postępującą postać stwardnienia rozsianego (PPMS)

Pierwszorzędowy punkt końcowy:

Odsetek pacjentów z progresją niesprawności (zdefiniowaną jako wzrost punktacji EDSS utrzymujący się przez co najmniej 12 tygodni).

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Czas do osiągnięcia potwierdzonej progresji niesprawności zdefiniowanej jako wzrost punktacji EDSS utrzymujący się przez co najmniej 24-tyg. (24-tyg. CDP)
• Zmiana czasu przejścia 25 stóp (T25FW) liczony od 0-120 tyg.
• Zmiana całkowitej objętości zmian widocznych w T2 w czasie od 0-120 tyg.
• Zmiana objętości mózgu od 24 do 120 tyg.
• Zmiana jakości życia w SF-36 Short Form – formularzu oceniającym jakość życia

Plan badania:

OKRES TERAPII ZAŚLEPIONEJ:

• Pacjenci otrzymywali co najmniej pięć cykli leczenia przez okres co najmniej 120 tyg, każdy trwający 24 tyg.
• Badanie zostało odślepione, gdy ostatni z włączonych pacjentów ukończył 120 tyg. okres terapii zaślepionej (dodatkowy warunek: całkowita liczba zdarzeń o charakterze potwierdzonej progresji niesprawności musi wynieść 253)
• Czas udziału w badaniu 3,5-4 lat (rekrutacja do 1,5 roku, bad.120 tyg.)

OKRES LECZENIA OTWARTEGO:

• Pacjenci, którzy mogli odnieść korzyść z dalszego leczenia okrelizumabem (z obu ramion) otrzymali okrelizumab w ramach badania otwartego.

OKRES OBSERWACJI BEZPIECZEŃSTWA:

• Każdy pacjent, który z jakiegokolwiek powodu przerwał leczenie powinien był rozpocząć okres obserwacji >48 tyg. od ostatniego wlewu (poziom limfocytów B - do momentu osiągnięcia wartości wyjściowych lub dolnej granicy normy), wizyty co 12 tyg.

Wyniki

I.                   Pierwszorzędowy punkt końcowy - czas do potwierdzonej progresji niesprawności (CDP) utrzymującej się przez 12 tygodni³

Okrelizumab zmniejsza ryzyko 12-tygodniowej progresji niesprowności o 24%

II.                   Drugorzędowe punkty końcowe³

• Okrelizumab redukuje w stosunku do placebo wskaźnik pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności (CDP) o 25% (p = 0,0365)
• Okrelizumab redukuje o 29% vs placebo zmianę procentową wyniku testu przejścia 25 (7,6 m) stóp na czas (120 tydz vs baseline) (p=0,04)
• Okrelizumab powoduje zmniejszenie objętości zmian widocznych w T2 o 3,4%, w grupie placebo objętość zmian rośnie o 7,4% (różnica względna 146%, p=0,0001)
• Okrelizumab powoduje w stosunku do placebo mniejsze zmniejszenie całkowitej objętości mózgu  o 17,5% (p=0,0206)

III.                 Zdarzenia niepożądane³

• Reakcje związane z wlewem, infekcje górnych dróg oddechowych oraz zakażenia jamy ustnej były częściej raportowane w grupie leczonej okrelizumabem.
• Ciężkie zdarzenia niepożądane i ciężkie infekcje występowały z podobną częstotliwością w obu grupach.
• Nowotwory wystąpiły u 0,8% pacjentów z grupy placebo  i  2.3% z grupy leczonej okrelizumabem.

PODSUMOWANIE:

W badaniu III fazy w pierwotnie postępującej postaci SM (badanie ORATORIO) okrelizumab w stosunku do placebo:

• Jako pierwszy i jedyny lek - istotnie spowalnia postęp niesprawności oraz zmniejsza objawy aktywności choroby w mózgu (zmiany widoczne w badaniu MRI) przy medianie okresu obserwacji wynoszącej trzy lata³
• Zmniejsza ryzyko utrzymującej się przez 12 tygodni niesprawności o 24%, a ryzyko utrzymującej się przez okres 6 miesięcy progresji niesprawności o 25%³
• Istotnie spowalnia progresję zaburzeń chodzenia o 29,3 %, mierzoną testem szybkości chodu na odcinku 7,5 m (p=0,04)³

Do najczęściej występujących zdarzeń niepożądanych okrelizumabu we wszystkich badaniach fazy III należały reakcje związane z wlewem i zakażenia górnych dróg oddechowych, przeważnie o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym^2,3