Słowo wstępu
Dr n. med. Joanna Streb
Klinika Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, Konsultant wojewódzki ds. onkologii klinicznej
Leczenie podwójną blokadą anty-HER2 zaawansowanego raka piersi – immunochemioterapia indukcyjna.
Rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet. Liczba zachorowań w Polsce w 2020 r. wynosiła ponad 24000 przypadków (według danych z Krajowego Rejestru Nowotworów). Największa zachorowalność na raka piersi w naszym kraju występuję u kobiet w przedziale wiekowym 55-65 lat, rzadziej występuje nowotwór ten u kobiet w młodszym wieku. Pod względem ilości zgonów, rak piersi od kilku lat plasuje się w czołówce wśród nowotworów złośliwych. Najwięcej zgonów zarejestrowano wśród kobiet w szóstej i siódmej dekadzie życia (51-69 lat). Rak piersi dotyka również mężczyzn, aczkolwiek występuje bardzo rzadko – w Polsce rocznie jest to około 150 nowych zachorowań, najwięcej w siódmej dekadzie życia. W ciągu dwóch ostatnich dekad liczba zachorowań na raka piersi u kobiet wzrosła o około 10 000.
Szacuje się, że u 18-20% kobiet chorych na raka piersi rozpoznaje się podtyp raka HER2-dodatni. Rak piersi HER2-dodatni jest nowotworem szybko rosnącym, w związku z czym większość guzów w momencie rozpoznania ma więcej niż 1 cm. Często zmianie w piersi towarzyszą przerzuty do węzłów chłonnych. Chore z tym podtypem nowotworu w momencie rozpoznania, ze względu na stopień zaawansowania raka,najczęściej są kwalifikowane do leczenia neoadiuwantowego - chemioterapią połączoną z terapią anty-HER2.
U chorych na raka piersi z nadmierną ekspresją receptora HER2 obecność heterodimerów HER2 i HER3 jest związana z nasileniem proliferacji komórek i gorszym rokowaniem. Badania przedkliniczne wykazały, że skojarzenie dwóch przeciwciał monoklonalnych: trastuzumabu i pertuzumabu pozwala kontrolować wzrost komórek HER2-dodatniego raka piersi lepiej niż sam trastuzumab 1–6. Trastuzumab i pertuzumab należą do grupy humanizowanych przeciwciał monoklonalnych klasy IgG1. Synergizm działania obu przeciwciał wynika z ich odmiennego punktu uchwytu: trastuzumab wiąże subdomenę IV receptora HER2 i blokuje sygnały niezależne odigandu, podczas gdy pertuzumab wiąże subdomenę II tego receptora i blokuje sygnały zależne od ligandu 1–6.
Skuteczność pertuzumabu w leczeniu raka piersi została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych, a podstawą do zarejestrowania leku w leczeniu choroby zaawansowanej było randomizowane badanie III fazy CLEOPATRA (A Study to Evaluate Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel vs. Placebo + Trastuzumab + Docetaxel in Previously Untreated HER2-positive Metastatic Breast Cancer) 4. Wykazano znaczną korzyść w wydłużeniu czasu przeżycia całkowitego poprzez dodanie do leczenia pertuzumabu różnica w porównaniu z grupą kontrolną wyniosła aż 15,7 miesiąca, z medianą przeżycia całkowitego 40,8 miesiąca w ramieniu z placebo i 56,5 miesiąca w ramieniu eksperymentalnym (p < 0,001) 7.
Natomiast skuteczność pertuzumabu w leczeniu neoadjuwantowym raka piersi wykazano także w dwóch badaniach randomizowanych: NeoSphere oraz TRYPHAENA. Badanie NeoSphere było badaniem II fazy, w którym pacjentki (n = 417) zostały przydzielone losowo do czterech grup i otrzymywały przedoperacyjnie: trastuzumab w skojarzeniu z docetakselem (grupa 1), pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem (grupa 2), pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem (grupa 3) lub pertuzumab w skojarzeniu z docetakselem (grupa 4) 6. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź patologiczna (pCR, pathological complete response). W grupie otrzymującej oba przeciwciała oraz docetaksel – odsetek pCR wyniósł 45,8% w porównaniu z 29% w grupie otrzymującej tylko trastuzumab z docetakselem.
W randomizowanym badaniu II fazy TRYPHAENA pacjentki (n = 225) zostały podzielone na trzy grupy: w pierwszej chore otrzymywały neoadiuwantowo trzy cykle chemioterapii według schematu FEC w skojarzeniu z trastuzumabem oraz pertuzumabem, a następnie trzy kursy docetakselu w skojarzeniu z pertuzumabem i trastuzumabem; w drugiej grupie chore otrzymywały przedoperacyjnie trzy kursy chemioterapii FEC, a następnie trzy kursy pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem oraz docetakselem; trzecia grupa pacjentek otrzymywała natomiast przedoperacyjnie sześć cykli pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem, docetakselem i karboplatyną (TCHP) 8. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania TRYPHAENA była tolerancja leczenia, natomiast drugorzędowym punktem końcowym był odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych, który wyniósł odpowiednio: 61,6% w grupie 1, 57,3% w grupie 2 oraz 66,2% w grupie 3. Na podstawie wyników powyżej opisanych badań pertuzumab został zarejestrowany w leczeniu neoadiuwantowym HER2-dodatniego raka piersi.
W badaniach klinicznych wykazano, że zastosowanie podwójnej blokady anty-HER2 (trastuzumabu i pertuzumabu) w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentek z rakiem piersi w leczeniu przedoperacyjnym zwiększa odsetek pCR i jednocześnie nie nasila toksyczności leczenia, a uzyskanie pCR u tych pacjentek pod wpływem leczenia przedoperacyjnego może się przekładać na poprawę parametrów przeżycia. Opublikowana w 2016 roku metaanaliza 38 badań obejmująca ponad 5000 chorych na HER2-dodatniego raka piersi wykazała, że uzyskanie pCR związane jest także z dłuższym EFS i OS 9.
W zaleceniach międzynarodowych podwójna blokada z zastosowaniem trastuzumabu i pertuzumabu jest jedną z możliwości leczenia przedoperacyjnego chorych na HER2-dodatniego raka piersi. Dotyczy to zwłaszcza chorych z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi, takimi jak obecność przerzutów w węzłach chłonnych i/lub nieobecność ekspresji receptorów steroidowych.
W Polsce sposoby leczenia pacjentek chorych na HER2-dodatniego raka piersi określa obowiązujący program lekowy B.9. W ramach tego programu dla chorych dostępna jest terapia jednym lub dwoma lekami (tzw. podwójna blokada), które blokują receptor HER2 wraz z chemioterapią zawierającą antracykliny, poktórych chore kwalifikowane są do leczenia taksoidami z leczeniem celowanym anty-HER2 , lub zastosowanie leczenia bez antracyklin – pacjentki dostają chemioterapię – karboplatyna plus docetaksel wraz z leczeniem celowanym anty HER2.
Pacjentki, które mogą odnieść większą korzyść z terapii 6 x TCHP to:
- pacjentki z rakiem wyjściowo operacyjnym,
- pacjentki z rakiem zapalnym,
- pacjentki starsze z chorobami współistniejącymi,
- pacjentki w podeszłym wieku.
Pacjentki, które mogą odnieść większą korzyść z terapii AC to:
- pacjentki z rakiem wyjściowo nieoperacyjnym.
Na ASCO w 2020 roku przedstawiono wyniki 3 letniej obserwacji randomizowanego badania III fazy TRAIN-2 (leczenie neoadiuwantowe HER2-dodatniego raka piersi z zastosowaniem podwójnej blokady w połączeniu z antracyklinami lub bez antracyklin).
3-letnia obserwacja wyników leczenia zastosowanych w badaniu TRAIN-2 schematów potwierdza, że zastosowanie antracyklin u pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi otrzymujących neoadiuwantową chemioterapię z podwójną blokadą HER2 (trastuzumab/pertuzumab) nie poprawia skuteczności i jest związane z klinicznie istotną toksycznością. Neoadiuwantowy schemat oparty na karboplatynie z taksoidem i podwójną blokadą receptora HER2 można rozważyć u wszystkich chorych na raka piersi w stopniu zaawansowania II-III, niezależnie od statusu receptorów hormonalnych i zajęcia węzłów chłonnych.
W tym wydaniu OnkoRoche przedstawione zostaną opisy pacjentek leczonych przedoperacyjną immunochemioterapią z zastosowaniem podwójnej blokady anty-HER2, które odniosły istotną korzyść kliniczną z zastosowanego leczenia. Opisy te potwierdzają skuteczność terapii (ocenionej w badaniach klinicznych) w codziennej praktyce klinicznej.
Piśmiennictwo:
- Franklin MC., Carey KD., Vajdos FF., et al. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell. 2004; 5(4): 317–328, doi: 10.1016/s1535-6108(04)00083-2, indexed in Pubmed: 15093539.
- Junttila TT., Parsons K., Olsson C., et al. Superior in vivo efficacy of afucosylated trastuzumab in the treatment of HER2-amplified breast cancer. Cancer Res. 2010; 70(11): 4481–4489, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3704, indexed in Pubmed: 20484044.
- Nahta R., HungM C., Esteva FJ. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells. Cancer Res. 2004; 64(7): 2343–2346, doi: 10.1158/0008- 5472.can-03-3856, indexed in Pubmed: 15059883
- Baselga J., Cortés J., Kim SB., et al. CLEOPATRA Study Group. Pertu-zumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012; 366(2): 109–119, doi: 10.1056/NEJMoa1113216, indexed in Pubmed: 22149875.
- Nahta R., Hung MC., Esteva FJ. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells. Cancer Res. 2004; 64(7): 2343–2346, doi: 10.1158/0008-5472.can-03-3856, indexed in Pubmed: 15059883.
- Scheuer W., Friess T., Burtscher H., et al. Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models. Cancer Res. 2009; 69(24): 9330–9336, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4597, indexed in Pubmed: 19934333.
- Swain SM., Baselga J., Kim SB., et al. CLEOPATRA Study Group. CLEOPATRA: a phase III evaluation of pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2010; 10(6): 489–491, doi: 10.3816/CBC.2010.n.065, indexed in Pubmed: 21147694
- Schneeweiss A., Chia S., Hickish T., et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013; 24(9): 2278–2284, doi: 10.1093/annonc/mdt182, indexed in Pubmed: 23704196.
- Broglio KR., Quintana M., Foster M., et al. Association of Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Therapy in HER2-Positive Breast Cancer With Long-Term Outcomes: A Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2016; 2(6): 751– 760, doi: 10.1001/jamaoncol.2015.6113, indexed in Pubmed: 26914222.
M-PL-00002040
Aktualna Charakterystyka Produktu Leczniczego Herceptin proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji znajduje się na stronie www.roche.pl, Herceptin roztwór do wstrzykiwań w fiolce na stronie www.roche.pl
Aktualna Charakterystyka Produktu Leczniczego Perjeta znajduje się na stronie www.roche.pl
Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania Produktu Herceptin u pacjentek w ciąży:
Jeśli podczas stosowania produktu Herceptin lub w czasie 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku dojdzie do zapłodnienia, należy niezwłocznie powiadomić Roche Polska Sp. z o.o., ul. Domaniewska 28, 02-672 Warszawa, tel. +48 22 345 18 88, fax +48 22 345 18 74 lub za pomocą formularza zgłoszeniowego znajdującego się pod adresem internetowym www.roche.pl/portal/pl/zglaszanie_dzialan_niepozadanych
Dodatkowe informacje będą zbierane w czasie trwania ciąży oraz pierwszego roku życia niemowlęcia. Umożliwi to firmie Roche lepsze poznanie bezpieczeństwa terapii produktem Herceptin oraz przekazanie odpowiednich danych odnośnym władzom, przedstawicielom zawodów medycznych oraz pacjentom.
- Nie należy stosować produktu Herceptin podczas ciąży chyba, że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.
- Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących zastosowania Herceptin u kobiet w ciąży w związku z czym bezpieczeństwo tej terapii w okresie ciąży i laktacji nie zostało określone.
- Nie ma danych dotyczących wpływu trastuzumabu na płodność.
- Po wprowadzeniu produktu na rynek, u ciężarnych kobiet otrzymujących produkt Herceptin obserwowano przypadki zaburzeń wzrostu i/lub funkcji nerek płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu.
- Przed zastosowaniem produktu Herceptin należy sprawdzić, czy kobieta jest w ciąży.
- Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas terapii produktem Herceptin i przez 7 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku.
- Należy ściśle monitorować pacjentki, które zaszły w ciążę podczas terapii produktem Herceptin lub w czasie 7 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku, pod kątem wystąpienia małowodzia.
- Nie wiadomo czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, to nie należy karmić piersią podczas leczenia produktem Herceptin, jak też przez okres 7 miesięcy od podania ostatniej dawki.
Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Perjeta u pacjentek w ciąży:
Należy unikać stosowania produktu Perjeta u kobiet w ciąży. Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania produktu Perjeta u kobiet w ciąży. Bezpieczeństwo terapii lekiem Perjeta u kobiet ciężarnych i karmiących piersią nie zostało określone.
Przed zastosowaniem leku Perjeta należy sprawdzić, czy kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas terapii produktem Perjeta i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku.
Należy ściśle monitorować pacjentki, które zaszły w ciążę podczas terapii produktem Perjeta lub w czasie 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku, pod kątem wystąpienia małowodzia.
Jeśli produkt Perjeta stosowano w czasie ciąży, albo pacjentka zaszła w ciążę w trakcie terapii produktem Perjeta lub w czasie 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku, należy niezwłocznie powiadomić Roche Polska Sp. z o.o., ul. Domaniewska 28, 02-672 Warszawa, tel. +48 22 345 18 88,
fax +48 22 345 18 74 lub za pomocą formularza zgłoszeniowego znajdującego się pod adresem internetowym www.roche.pl/portal/pl/zglaszanie_dzialan_niepozadanych.
Dodatkowe informacje będą zbierane w czasie trwania ciąży oraz pierwszego roku życia niemowlęcia.
Umożliwi to firmie Roche lepsze poznanie bezpieczeństwa terapii produktem Perjeta oraz przekazanie odpowiednich danych odnośnym władzom, przedstawicielom zawodów medycznych oraz pacjentom.