Słowo wstępu

Dr n. med. Joanna Streb

Klinika Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, Konsultant wojewódzki ds. onkologii klinicznej

Leczenie podwójną blokadą anty-HER2 zaawansowanego raka piersi – immunochemioterapia indukcyjna.

Rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet. Liczba zachorowań w Polsce w 2020 r. wynosiła ponad 24000 przypadków (według danych z Krajowego Rejestru Nowotworów). Największa zachorowalność na raka piersi w naszym kraju występuję u kobiet w przedziale wiekowym 55-65 lat, rzadziej występuje nowotwór ten u kobiet w młodszym wieku. Pod względem ilości zgonów, rak piersi od kilku lat plasuje się w czołówce wśród nowotworów złośliwych. Najwięcej zgonów zarejestrowano wśród kobiet w szóstej i siódmej dekadzie życia (51-69 lat). Rak piersi dotyka również mężczyzn, aczkolwiek występuje bardzo rzadko – w Polsce rocznie jest to około 150 nowych zachorowań, najwięcej w siódmej dekadzie życia. W ciągu dwóch ostatnich dekad liczba zachorowań na raka piersi u kobiet wzrosła o około 10 000.

Szacuje się, że u 18-20% kobiet chorych na raka piersi rozpoznaje się podtyp raka HER2-dodatni. Rak piersi HER2-dodatni jest nowotworem szybko rosnącym, w związku z czym większość guzów w momencie rozpoznania ma więcej niż 1 cm. Często zmianie w piersi towarzyszą przerzuty do węzłów chłonnych. Chore z tym podtypem nowotworu w momencie rozpoznania, ze względu na stopień zaawansowania raka,najczęściej są kwalifikowane do leczenia neoadiuwantowego - chemioterapią połączoną z terapią anty-HER2.

U chorych na raka piersi z nadmierną ekspresją receptora HER2 obecność heterodimerów HER2 i HER3 jest związana z nasileniem proliferacji komórek i gorszym rokowaniem. Badania przedkliniczne wykazały, że skojarzenie dwóch przeciwciał monoklonalnych: trastuzumabu i pertuzumabu pozwala kontrolować wzrost komórek HER2-dodatniego raka piersi lepiej niż sam trastuzumab ^1–6. Trastuzumab i pertuzumab należą do grupy humanizowanych przeciwciał monoklonalnych klasy IgG1. Synergizm działania obu przeciwciał wynika z ich odmiennego punktu uchwytu: trastuzumab wiąże subdomenę IV receptora HER2 i blokuje sygnały niezależne odigandu, podczas gdy pertuzumab wiąże subdomenę II tego receptora i blokuje sygnały zależne od ligandu^1–6.

Skuteczność pertuzumabu w leczeniu raka piersi została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych, a podstawą do zarejestrowania leku w leczeniu choroby zaawansowanej było randomizowane badanie III fazy CLEOPATRA (A Study to Evaluate Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel vs. Placebo + Trastuzumab + Docetaxel in Previously Untreated HER2-positive Metastatic Breast Cancer) ⁴. Wykazano znaczną korzyść w wydłużeniu czasu przeżycia całkowitego poprzez dodanie do leczenia pertuzumabu różnica w porównaniu z grupą kontrolną wyniosła aż 15,7 miesiąca, z medianą przeżycia całkowitego 40,8 miesiąca w ramieniu z placebo i 56,5 miesiąca w ramieniu eksperymentalnym (p < 0,001)⁷.

Natomiast skuteczność pertuzumabu w leczeniu neoadjuwantowym raka piersi wykazano także w dwóch badaniach randomizowanych: NeoSphere oraz TRYPHAENA. Badanie NeoSphere było badaniem II fazy, w którym pacjentki (n = 417) zostały przydzielone losowo do czterech grup i otrzymywały przedoperacyjnie: trastuzumab w skojarzeniu z docetakselem (grupa 1), pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem (grupa 2), pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem (grupa 3) lub pertuzumab w skojarzeniu z docetakselem (grupa 4) ⁶. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź patologiczna (pCR, pathological complete response). W grupie otrzymującej oba przeciwciała oraz docetaksel – odsetek pCR wyniósł 45,8% w porównaniu z 29% w grupie otrzymującej tylko trastuzumab z docetakselem.

W randomizowanym badaniu II fazy TRYPHAENA pacjentki (n = 225) zostały podzielone na trzy grupy: w pierwszej chore otrzymywały neoadiuwantowo trzy cykle chemioterapii według schematu FEC w skojarzeniu z trastuzumabem oraz pertuzumabem, a następnie trzy kursy docetakselu w skojarzeniu z pertuzumabem i trastuzumabem; w drugiej grupie chore otrzymywały przedoperacyjnie trzy kursy chemioterapii FEC, a następnie trzy kursy pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem oraz docetakselem; trzecia grupa pacjentek otrzymywała natomiast przedoperacyjnie sześć cykli pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem, docetakselem i karboplatyną (TCHP) ⁸. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania TRYPHAENA była tolerancja leczenia, natomiast drugorzędowym punktem końcowym był odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych, który wyniósł odpowiednio: 61,6% w grupie 1, 57,3% w grupie 2 oraz 66,2% w grupie 3. Na podstawie wyników powyżej opisanych badań pertuzumab został zarejestrowany w leczeniu neoadiuwantowym HER2-dodatniego raka piersi.

W badaniach klinicznych wykazano, że zastosowanie podwójnej blokady anty-HER2 (trastuzumabu i pertuzumabu) w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentek z rakiem piersi w leczeniu przedoperacyjnym zwiększa odsetek pCR i jednocześnie nie nasila toksyczności leczenia, a uzyskanie pCR u tych pacjentek pod wpływem leczenia przedoperacyjnego może się przekładać na poprawę parametrów przeżycia. Opublikowana w 2016 roku metaanaliza 38 badań obejmująca ponad 5000 chorych na HER2-dodatniego raka piersi wykazała, że uzyskanie pCR związane jest także z dłuższym EFS i OS ⁹.

W zaleceniach międzynarodowych podwójna blokada z zastosowaniem trastuzumabu i pertuzumabu jest jedną z możliwości leczenia przedoperacyjnego chorych na HER2-dodatniego raka piersi. Dotyczy to zwłaszcza chorych z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi, takimi jak obecność przerzutów w węzłach chłonnych i/lub nieobecność ekspresji receptorów steroidowych.

W Polsce sposoby leczenia pacjentek chorych na HER2-dodatniego raka piersi określa obowiązujący program lekowy B.9. W ramach tego programu dla chorych dostępna jest terapia jednym lub dwoma lekami (tzw. podwójna blokada), które blokują receptor HER2 wraz z chemioterapią zawierającą antracykliny, poktórych chore kwalifikowane są do leczenia taksoidami z leczeniem celowanym anty-HER2 , lub zastosowanie leczenia bez antracyklin – pacjentki dostają chemioterapię – karboplatyna plus docetaksel wraz z leczeniem celowanym anty HER2.

Pacjentki, które mogą odnieść większą korzyść z terapii 6 x TCHP to:

pacjentki z rakiem wyjściowo operacyjnym,
pacjentki z rakiem zapalnym,
pacjentki starsze z chorobami współistniejącymi,
pacjentki w podeszłym wieku.

Pacjentki, które mogą odnieść większą korzyść z terapii AC to:

pacjentki z rakiem wyjściowo nieoperacyjnym.

Na ASCO w 2020 roku przedstawiono wyniki 3 letniej obserwacji randomizowanego badania III fazy TRAIN-2 (leczenie neoadiuwantowe HER2-dodatniego raka piersi z zastosowaniem podwójnej blokady w połączeniu z antracyklinami lub bez antracyklin).

3-letnia obserwacja wyników leczenia zastosowanych w badaniu TRAIN-2 schematów potwierdza, że zastosowanie antracyklin u pacjentek z HER2-dodatnim rakiem piersi otrzymujących neoadiuwantową chemioterapię z podwójną blokadą HER2 (trastuzumab/pertuzumab) nie poprawia skuteczności i jest związane z klinicznie istotną toksycznością. Neoadiuwantowy schemat oparty na karboplatynie z taksoidem i podwójną blokadą receptora HER2 można rozważyć u wszystkich chorych na raka piersi w stopniu zaawansowania II-III, niezależnie od statusu receptorów hormonalnych i zajęcia węzłów chłonnych.

W tym wydaniu OnkoRoche przedstawione zostaną opisy pacjentek leczonych przedoperacyjną immunochemioterapią z zastosowaniem podwójnej blokady anty-HER2, które odniosły istotną korzyść kliniczną z zastosowanego leczenia. Opisy te potwierdzają skuteczność terapii (ocenionej w badaniach klinicznych) w codziennej praktyce klinicznej.

Piśmiennictwo:

Franklin MC., Carey KD., Vajdos FF., et al. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell. 2004; 5(4): 317–328, doi: 10.1016/s1535-6108(04)00083-2, indexed in Pubmed: 15093539.
Junttila TT., Parsons K., Olsson C., et al. Superior in vivo efficacy of afucosylated trastuzumab in the treatment of HER2-amplified breast cancer. Cancer Res. 2010; 70(11): 4481–4489, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3704, indexed in Pubmed: 20484044.
Nahta R., HungM C., Esteva FJ. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells. Cancer Res. 2004; 64(7): 2343–2346, doi: 10.1158/0008- 5472.can-03-3856, indexed in Pubmed: 15059883
Baselga J., Cortés J., Kim SB., et al. CLEOPATRA Study Group. Pertu-zumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012; 366(2): 109–119, doi: 10.1056/NEJMoa1113216, indexed in Pubmed: 22149875.
Nahta R., Hung MC., Esteva FJ. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells. Cancer Res. 2004; 64(7): 2343–2346, doi: 10.1158/0008-5472.can-03-3856, indexed in Pubmed: 15059883.
Scheuer W., Friess T., Burtscher H., et al. Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models. Cancer Res. 2009; 69(24): 9330–9336, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4597, indexed in Pubmed: 19934333.
Swain SM., Baselga J., Kim SB., et al. CLEOPATRA Study Group. CLEOPATRA: a phase III evaluation of pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2010; 10(6): 489–491, doi: 10.3816/CBC.2010.n.065, indexed in Pubmed: 21147694
Schneeweiss A., Chia S., Hickish T., et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013; 24(9): 2278–2284, doi: 10.1093/annonc/mdt182, indexed in Pubmed: 23704196.
Broglio KR., Quintana M., Foster M., et al. Association of Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Therapy in HER2-Positive Breast Cancer With Long-Term Outcomes: A Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2016; 2(6): 751– 760, doi: 10.1001/jamaoncol.2015.6113, indexed in Pubmed: 26914222.

M-PL-00002040

Aktualna Charakterystyka Produktu Leczniczego Herceptin proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji znajduje się na stronie www.roche.pl, Herceptin roztwór do wstrzykiwań w fiolce na stronie www.roche.pl

Aktualna Charakterystyka Produktu Leczniczego Perjeta znajduje się na stronie www.roche.pl

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania Produktu Herceptin u pacjentek w ciąży:

Jeśli podczas stosowania produktu Herceptin lub w czasie 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku dojdzie do zapłodnienia, należy niezwłocznie powiadomić Roche Polska Sp. z o.o., ul. Domaniewska 39 B, 02-672 Warszawa, tel. +48 22 345 18 88, fax +48 22 345 18 74 lub za pomocą formularza zgłoszeniowego znajdującego się pod adresem internetowym www.roche.pl/portal/pl/zglaszanie_dzialan_niepozadanych

Dodatkowe informacje będą zbierane w czasie trwania ciąży oraz pierwszego roku życia niemowlęcia. Umożliwi to firmie Roche lepsze poznanie bezpieczeństwa terapii produktem Herceptin oraz przekazanie odpowiednich danych odnośnym władzom, przedstawicielom zawodów medycznych oraz pacjentom.

Nie należy stosować produktu Herceptin podczas ciąży chyba, że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.
Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących zastosowania Herceptin u kobiet w ciąży w związku z czym bezpieczeństwo tej terapii w okresie ciąży i laktacji nie zostało określone.
Nie ma danych dotyczących wpływu trastuzumabu na płodność.
Po wprowadzeniu produktu na rynek, u ciężarnych kobiet otrzymujących produkt Herceptin obserwowano przypadki zaburzeń wzrostu i/lub funkcji nerek płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu.
Przed zastosowaniem produktu Herceptin należy sprawdzić, czy kobieta jest w ciąży.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas terapii produktem Herceptin i przez 7 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku.
Należy ściśle monitorować pacjentki, które zaszły w ciążę podczas terapii produktem Herceptin lub w czasie 7 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku, pod kątem wystąpienia małowodzia.
Nie wiadomo czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, to nie należy karmić piersią podczas leczenia produktem Herceptin, jak też przez okres 7 miesięcy od podania ostatniej dawki.

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Perjeta u pacjentek w ciąży:

Należy unikać stosowania produktu Perjeta u kobiet w ciąży. Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania produktu Perjeta u kobiet w ciąży. Bezpieczeństwo terapii lekiem Perjeta u kobiet ciężarnych i karmiących piersią nie zostało określone.

Przed zastosowaniem leku Perjeta należy sprawdzić, czy kobieta jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas terapii produktem Perjeta i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku.

Należy ściśle monitorować pacjentki, które zaszły w ciążę podczas terapii produktem Perjeta lub w czasie 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku, pod kątem wystąpienia małowodzia.

Jeśli produkt Perjeta stosowano w czasie ciąży, albo pacjentka zaszła w ciążę w trakcie terapii produktem Perjeta lub w czasie 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku, należy niezwłocznie powiadomić Roche Polska Sp. z o.o., ul. Domaniewska 39 B, 02-672 Warszawa, tel. +48 22 345 18 88,

fax +48 22 345 18 74 lub za pomocą formularza zgłoszeniowego znajdującego się pod adresem internetowym www.roche.pl/portal/pl/zglaszanie_dzialan_niepozadanych.

Dodatkowe informacje będą zbierane w czasie trwania ciąży oraz pierwszego roku życia niemowlęcia.

Umożliwi to firmie Roche lepsze poznanie bezpieczeństwa terapii produktem Perjeta oraz przekazanie odpowiednich danych odnośnym władzom, przedstawicielom zawodów medycznych oraz pacjentom.