Badania kliniczne
PONAD 450 PACJENTÓW12-17†
w badaniach klinicznych dotyczących postaci niemowlęcej i późniejszej SMA‡
†Rekrutacja do 4 badań klinicznych.
‡Postać niemowlęcą SMA zdefiniowano jako typ 1 SMA; postać o późniejszym początku SMA zdefiniowano jako typ 2 lub 3 SMA.
FIREFISH: badanie dotyczące postaci niemowlęcej SMA
| Charakterystyka pacjentów | |
|---|---|
| Mediana wieku w momencie wystąpienia objawów, miesiące (zakres) | 1,5 (1,0-3,0) |
| Madiana wieku w dniu włączenia do badania, miesiące (zakres) | 5,3 (2,2-6,9) |
| Wyjściowe wyniki oceny funkcji motorycznych | |
|---|---|
| CHOP-INTEND, mediana (zakres) | 22,0 (8,0-37,0) |
| HINE-2, mediana (zakres) | 1,0 (0,0-5,0) |
Ocena za pomocą skali BSID-III po 12 miesiącach leczenia13,15
W przypadku naturalnego przebiegu postaci niemowlęcej SMA niemowlęta mogą nigdy nie osiągnąć takich kamieni milowych, jak samodzielne siedzenie czy przewracanie się na brzuch/plecy5,20
Skala BSID-III – skala rozwoju niemowląt i małych dzieci opracowana przez Bayley’a, wyd. III
Ocena za pomocą skali HINE-2 po 12 miesiącach leczenia13,15
HINE-2 – skala Hammersmitha do badania neurologicznego niemowlęcia, moduł 2.
Po 12 miesiącach leczenia13
W naturalnym przebiegu postaci niemowlęcej SMA wszystkie niemowlęta, które dożyły do 12. miesiąca życia, wymagały wsparcia w odżywianiu25
Przeżycie po 12 miesiącach leczenia13
W naturalnym przebiegu postaci niemowlęcej SMA oczekuje się, że 25% niemowląt będzie pozostawać przy życiu bez konieczności stosowania trwałej wentylacji po ukończeniu 14. miesiąca życia19
*Przeżycie wolne od zdarzeń zdefiniowano jako brak trwałej wentylacji (tj. brak tracheostomii lub BiPAP przez ≥16 godzin na dobę nieprzerwanie przez >3 tygodnie lub stałej intubacji przez >3 tygodnie, w przypadku gdy nie wystąpiło lub wcześniej ustąpiło ostre odwracalne zdarzenie). Spośród sześciorga niemowląt, które nie były „wolne od zdarzenia”, troje spełniło kryteria trwałej wentylacji, a troje zmarło.
Hospitalizacje* po 12 miesiącach leczenia13
W badaniu dotyczącym naturalnego przebiegu postaci niemowlęcej SMA w przypadku 91% niemowląt doszło do ≥1 hospitalizacji w średnim okresie 11 miesięcy od wystąpienia objawów26
*Hospitalizacje obejmują pobyt w szpitalu na okres ≥1 noc. Data zakończenia gromadzenia danych: 14 listopada 2019 r.
Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali CHOP-INTEND na przestrzeni 12 miesięcy od wizyty początkowej13,19*
W naturalnym przebiegu postaci niemowlęcej SMA obserwuje się stały spadek wyników w skali CHOP-INTEND, niemowlęta rzadko osiągają wynik 40 punktów13,24,25
*±Odchylenie standardowe.
SUNFISH: badanie z udziałem dzieci, nastolatków i osób dorosłych z postacią SMA o późniejszym początku
| Evrysdi (n=120) | Placebo (n=60) | |
|---|---|---|
| Charakterystyka pacjentów | ||
| Typ SMA, n (%) | ||
| Typ 2 | 84 (70,0%) | 44 (73,3%) |
| Typ 3 | 36 (30,0%) | 16 (26,7%) |
| Średnia wieku w fazie screeningu, lata (SD) | 9,9 (5,8) | 10,3 (6,1) |
| Grupa wiekowa, lata, n (%) | ||
| 2-5 | 37 (30,8%) | 18 (30,0%) |
| 6-11 | 39 (32,5%) | 18 (30,0%) |
| 12-17 | 30 (25,0%) | 16 (26,7%) |
| 18-25 | 14 (11,7%) | 8 (13,3%) |
| Nasilenie choroby | ||
| Średni wiek w dniu wystąpienia, miesiące (SD) | 14,1 (8,4) | 18,5 (21,1) |
| Skolioza, n (%) | ||
| Tak | 76 (63,3%) | 44 (73,3%) |
| Kąt Cobba >40° | 34 (28,3%) | 23 (38,3%) |
| Zabieg chirurgiczny w leczeniu skoliozy przed screeningiem, n (%) | ||
| Tak | 29 (24,2%) | 17 (28,3%) |
| Nie | 63 (52,5%) | 33 (55,0%) |
| Wyjściowe wyniki oceny funkcji motorycznych | ||
| Całkowity wynik w skali MFM-32, mediana (zakres) | 46,9 (16,7-71,9) | 47,9 (17,7-71,9) |
| n | 115 | 59 |
| Całkowity wynik w skali RULM, mediana (zakres) | 19,0 (3,0-36,0) | 20,0 (9,0-38,0) |
| n | 119 | 58 |
| Całkowity wynik w skali HFMSE, mediana (zakres) | 14,0 (0,0-48,0) | 13,0 (2,0-43,0) |
| n | 120 | 60 |
Zmiana wyniku w skali MFM-32 na przestrzeni 12 miesięcy leczenia15,17
W przypadku produktu Evrysdi osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy przy istotnie większej zmianie w porównaniu z placebo od wizyty początkowej do miesiąca 12, przy średniej różnicy wynoszącej 1,55 punktu
(95% CI: 0,30; 2,81) (p = 0,0156)15,17
Zmiana wyniku w skali MFM-32 na przestrzeni 24 miesięcy leczenia
*±95% CI. Badanie SUNFISH, część 1. Data zakończenia gromadzenia danych: 15 stycznia 2020 r. Analiza ważona zmian od wizyty początkowej, MMRM. W analizie uwzględniono pacjentów, w przypadku których początkowy i co najmniej jeden po wizycie początkowej punkt czasowy przypadł na miesiąc 12. lub 24. i dostępny był całkowity wynik w skali MFM. Całkowity wynik w skali MFM (pochodny) oznacza, że wykorzystano całkowity wynik w skali MFM-20 w przypadku wszystkich pacjentów w wieku <6 lat oraz całkowity wynik w skali MFM-32 w przypadku wszystkich pacjentów w wieku >6 lat. W przypadku obu skal zastosowano transformację do 0–100%.
†Suma wag.
LS – najmniejsze kwadraty; MMRM – model mieszany dla pomiarów wielokrotnych.
Zmiana wyniku w skali RULM na przestrzeni 12 miesięcy leczenia15,17
Produkt Evrysdi pozwolił uzyskać istotnie większą zmianę od wizyty początkowej do 12. miesiąca w porównaniu z placebo, przy średniej różnicy wynoszącej 1,59 punktu (95% CI: 0,55; 2,62) (p=0,0469)15,17
RULM – zmieniony moduł dot. kończyn górnych
Zmiana wyniku w skali SMAIS odnotowana po 12 miesiącach leczenia17
Pacjenci i ich opiekunowie zgłaszali poprawę pod względem zdolności do samodzielnego wykonywania codziennych czynności, takich jak spożywanie posiłków czy kąpiel17
Piśmiennictwo
- Hamilton G, Gillingwater TH. Spinal muscular atrophy: going beyond the motor neuron. Trends Mol Med. 2013;19(1):40-50.
- Yeo CJJ, Darras BT. Overturning the paradigm of spinal muscular atrophy as just a motor neuron disease. Pediatr Neurol. 2020. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2020.01.003.
- Coovert DD, Le TT, McAndrew PE i wsp. The survival motor neuron protein in spinal muscular atrophy. Hum Mol Gen. 1997;6(8):1205-1214.
- Lipnick SL, Angel DM, Aggarwal R i wsp. Systemic nature of spinal muscular atrophy revealed by studying insurance claims. PLoS ONE. 2019;14(3). doi:10.1371/journal.pone.0213680.
- Farrar MA, Park SB, Vucic S i wsp. Emerging therapies and challenges in spinal muscular atrophy. Ann Neurol. 2017;81(3):355-368.
- Nash LA, Burns JK, Cardown JW i wsp. Spinal muscular atrophy: more than a disease of motor neurons? Curr Mol Med. 2016;16:779-792.
- Lawton S, Hickerton C, Archibald AD i wsp. A mixed methods exploration of families’ experiences of the diagnosis of childhood spinal muscular atrophy. Eur J Hum Genet. 2015;23:575-580.
- Gusset N, Stalens C, Stumpe E i wsp. Understanding European patient expectations towards current therapeutic development in spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord. (2021), doi:https://doi.org/10.1016/j.nmd.2021.01.012.
- Poirier A, Weetall M, Heinig K i wsp. Risdiplam distributes and increases SMN protein in both the central nervous system and peripheral organs. Pharmacy Res Perspect. 2018. doi:10.1002/prp2.447.
- Baranello G, Servais L, Day JW i wsp. FIREFISH Part 1: 1-year results on motor function in infants with Type 1 spinal muscular atrophy (SMA) receiving risdiplam (RG7916). Przedstawiono: coroczna konferencja poświęcona SMA, 28 czerwca – 1 lipca 2019 r.; Anaheim, Kalifornia.
- Mercuri E, Baranello G, Masson R i wsp. SUNFISH Part 1: Safety, tolerability, PK/PD and exploratory efficacy data in patients with Type 2 or 3 spinal muscular atrophy (SMA) treated with risdiplam (RG7916). Przedstawiono: XXIV Międzynarodowy Doroczny Kongres Światowego Towarzystwa Chorób Mięśni (WMS). 1–5 października 2019 r., Kopenhaga, Dania
- Chiriboga CA, Bruno C, Duong T i wsp. JEWELFISH: safety and pharmacodynamic data in non-naïve patients with spinal muscular atrophy receiving treatment with risdiplam. Przedstawiono: wirtualna konferencja poświęcona SMA, 8–12 czerwca 2020 r; wydarzenie wirtualne.
- Servais L, Baranello G, Masson R i wsp FIREFISH Part 2: efficacy and safety of risdiplam (RG7916) in infants with Type 1 spinal muscular atrophy (SMA). Przedstawiono: Doroczny Zjazd Amerykańskiej Akademii Neurologii (AAN), 25 kwietnia – 1 maja 2020 r.; wydarzenie wirtualne.
- Baranello G, Darras BT, Day JW i wsp. Risdiplam in type 1 spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2021. doi:10.1056/nejmoa2009965.
- Dane własne. Grupa Roche, 2020 r.
- Day JW, Annoussamy M, Baranello G i wsp. SUNFISH part 1: 24-month safety and exploratory outcomes of risdiplam (RG7916) treatment in patients with Type 2 or 3 spinal muscular atrophy (SMA). Przedstawiono: wirtualna konferencja poświęcona SMA, 8–12 czerwca 2020 r; wydarzenie wirtualne.
- Mercuri E, Barisic N, Boespflug-Tanguy O i wsp. SUNFISH Part 2: efficacy and safety of risdiplam (RG7916) in patients with Type 2 or non-ambulant Type 3 spinal muscular atrophy (SMA). Przedstawiono: Doroczny Zjazd Amerykańskiej Akademii Neurologii (AAN), 25 kwietnia – 1 maja 2020 r.; wydarzenie wirtualne.
- Oskoui M, Day JW, Deconinck N i wsp. SUNFISH Part 2: 24-month efficacy and safety of risdiplam in patients with Type 2 or non-ambulant Type 3 spinal muscular atrophy (SMA). Przedstawiono: Wirtualna Konferencja Kliniczna i Naukowa Towarzystwa Dystrofii Mięśniowej, 15–18 marca 2021 r. Wydarzenie wirtualne.
- A study of risdiplam in infants with genetically diagnosed and presymptomatic spinal muscular atrophy (Rainbowfish). ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03779334?term=RAINBOWFISH&cond=SMA&draw=2&rank=1. Dostęp: 26 sierpnia 2020 r.
- Charakterystyka produktu leczniczego Evrysdi®. Grupa Roche, 2021 r.
- Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy. Neurol Clin. 2015;33(4):831-846.
- Harcourt Assessment, Inc. Bayley-III Scales of Infant Development Caregiver Report. https://images.pearsonclinical.com/images/dotcom/Bayley-III/ParentSASampleReport.pdf. Publikacja: 2006 r. Dostęp: 27 maja 2020 r.
- Albers CA, Grieve AJ. Test review: Bayley, N. (2006). Bayley Scales of Infant and Toddler Development–Third Edition. San Antonio, TX: Harcourt Assessment. J Psychoeduc Assess. 2007;25(2):180-198.
- De Sanctis R, Coratti G, Pasternak A i wsp. Developmental milestones in type I spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord. 2016;26(11):754-759.
- Finkel RS, McDermott MP, Kaufmann P i wsp. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology. 2014;83:810-817.
- Tan H, Gu T, Chen E i wsp. Healthcare utilization, costs of care, and mortality among patients with spinal muscular atrophy. J Health Econ Outcomes Res. 2019;6(3):185-195.
- Glanzman AM, Mazzone E, Main M i wsp. The Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND): test development and reliability. Neuromuscul Disord. 2010;20(3):155-161.
- Bérard C, Payan C, Hodgkinson I i wsp. oraz MFM Collaborative Study Group. A motor function measure scale for neuromuscular diseases. Construction and validation study. Neuromuscul Disord. 2005;15:463-470.
- Vuillerot C, Payan C, Iwaz J i wsp. Responsiveness of the motor function measure in patients with spinal muscular atrophy. Arch Phys Med Rehabil. 2013;94(8):1555-1561.
- Mazzone ES, Mayhew A, Montes J i wsp. Revised upper limb module for spinal muscular atrophy: development of a new module. Muscle Nerve. 2017;55:869-874.
- Pera MC, Coratti G, Mazzone ES i wsp. Revised upper limb module for spinal muscular atrophy: 12 month changes. Muscle Nerve. 2019;59:426-430.
- Messina S, Frongia AL, Antonaci L i wsp. A critical review of patient and caregiver oriented tools to assess health-related quality of life, activity of daily living and caregiver burden in spinal muscular atrophy. Neuromusc Disord. 2019;29:940-950.
- Trundell D, Skalicky A, Cooper O i wsp. Development of the SMA Independence Scale (SMAIS), a novel assessment of the amount of assistance required to perform daily activities in nonambulatory individuals with Types 2 and 3 SMA. Przedstawiono na XXII Międzynarodowym Zjeździe poświęconym badaniom nad SMA. 14–17 czerwca 2018 r.; Dallas, TX.
- Baranello G, Bertini E, Chiriboga CA i wsp. Pooled safety data from the risdiplam (RG7916) clinical trial development program. Przedstawiono na Dorocznym Zjeździe Amerykańskiej Akademii Neurologii (AAN), 25 kwietnia – 1 maja 2020 r.; wydarzenie wirtualne.
M-PL-00002139
▼Produkt leczniczy jest dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacjio bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Zgłoszenia działań niepożądanych należy przekazywać do: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301; fax:+ 48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl lub Roche Polska Sp. z o.o., ul. Domaniewska 28, 02-672 Warszawa, tel. +48 22 345 18 88, fax +48 22 345 18 74 lub za pomocą formularza zgłoszeniowego znajdującego się pod adresem internetowym www.roche.pl/portal/pl/zglaszanie_dzialan_niepozadanych.